Journal of Glycomics & Lipidomics
Offener Zugang
ISSN: 2153-0637
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Morris H Baslow
Die Canavan-Krankheit (CD) ist eine weltweit auftretende, aber seltene spongiforme Leukodystrophie des Menschen, die mit angeborenen Störungen verbunden ist, die die Aktivität der Aspartoacylase (ASPA) beeinträchtigen, eines Enzyms, das in Oligodendrozyten stark exprimiert wird und N-Acetylaspartat (NAA) hydrolysiert. Der Mangel an ASPA-Aktivität ist mit der Unfähigkeit von Oligodendrozyten verbunden, Axon-umhüllende Myelinscheiden aufzubauen oder aufrechtzuerhalten. Die primäre Quelle von NAA im Gehirn sind Neuronen, Zellen, die es synthetisieren, aber nicht abbauen können. Neuronen synthetisieren auch N-Acetylaspartylglutamat (NAAG) aus NAA und Glutamat, können diese Substanz jedoch ebenfalls nicht abbauen. Für ihren Stoffwechsel werden diese Substanzen in die extrazelluläre Flüssigkeit freigesetzt und durch Oligodendrozyten-ASPA bzw. Astrozyten-NAAG-Peptidase metabolisiert. Eine entwickelte Hypothese ging davon aus, dass die Ursache der Leukodystrophie-Komponente bei Morbus Crohn in der Freisetzung von NAAG durch Neuronen an den Ranvierschen Knoten der weißen Substanz, seinem Abbau durch Astrozyten, die NAA bilden, und einem erhöhten osmotisch-hydrostatischen Druck infolge seiner Ansammlung an diesen Knoten aufgrund der fehlenden ASPA-Aktivität liegt. In dieser Mitteilung liefern wir Beweise, die diese Hypothese stützen, und kommentieren die Ursache und mögliche Heilung für Morbus Crohn beim Menschen. Wir machen auf eine aktuelle Studie aufmerksam, in der ein Konstrukt der genetischen Aspartoacylase (ASPA) des menschlichen Adeno-assoziierten Virus zufällig in die „falsche“ Zelle eingefügt wurde und durch Umleitung seiner Stoffwechselverarbeitung ein murines Modell der Canavan-Krankheit (Morbus Crohn) rettete. Nachdem eine allgemeine Heilung einschließlich verbesserter motorischer Leistung erreicht worden war, wurden diese Autoren dazu veranlasst, die „Hypothese“ aufzustellen, dass die ASPA-Expression in einer nicht-oligodendrozytenartigen Gliazelle, den Astrozyten, beteiligt sein könnte. Dies wurde anschließend mithilfe geeigneter Zellmarker festgestellt. In dieser Mitteilung stellen wir metabolische, physiologische und zelluläre Zusammenhänge sowie einen plausiblen Mechanismus zur Bewertung dieses bemerkenswerten Ergebnisses vor. CD ist eine autosomal-rezessive Krankheit, die auf angeborenen Fehlern beruht, die aus mehr als 100 verschiedenen Mutationen resultieren, bei denen das von Oligodendrozyten exprimierte ASPA inaktiv ist. CD ist eine seltene Krankheit, da es weltweit zu jedem Zeitpunkt nur einige hundert Fälle beim Menschen gibt. Räumlich gesehen ist sie unter allen Rassen der Welt verbreitet, kommt aber besonders häufig unter der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung im Norden Russlands vor. ASPA und N-Acetyl-L-Aspartat (NAA), sein natürliches Substrat, das von Neuronen synthetisiert und in hoher mM-Konzentration sowohl in der grauen Substanz (GM) als auch in der weißen Substanz (WM) gehalten wird, sind eindeutig wichtig für die normale Gehirnfunktion, wie diese angeborenen Stoffwechselstörungen belegen. NAA ist in jedem menschlichen Gehirn vorhanden, das bisher untersucht wurde, mit einer Ausnahme, und in fast jedem anderen untersuchten Wirbeltierhirn. CD manifestiert sich klinisch als spongiforme Leukodystrophie und ist durch einen frühen Beginn, Megalozephalie und einen fortschreitenden Funktionsverlust gekennzeichnet, der im Allgemeinen zu einem frühen Tod führt. Kinder mit CD können bei der Geburt relativ normal erscheinen, erreichen jedoch typische Meilensteine in der Entwicklung nicht. Ein frühes subjektives Anzeichen ist der Verlust der Fähigkeit, den Kopf beim Halten in aufrechter Position zu halten. Andere wichtige klinische Merkmale von CD sind die Ansammlung hoher mM-Konzentrationen von NAA im Gehirn, Anzeichen einer WM-Pathologie und das Vorhandensein hoher NAA-Konzentrationen im Urin. Viele therapeutische Ansätze zur Behandlung von CD wurden ausprobiert, jedoch mit wenig Erfolg. Dazu gehört die Verwendung von Lithium bei Tieren und Menschen. Eine Lithiumbehandlung senkt die NAA-Werte im Gehirn und Urin schnell auf normale Werte, kann aber die spongiforme Demyelinisierung bei Zöliakie nicht heilen. Es gibt noch immer seltenere leichte Fälle von Zöliakie, bei denen einige Personen Jahrzehnte überleben und eine normale oder nahezu normale Funktionalität aufweisen, obwohl sie eine erhöhte NAA-Aktivität im Gehirn und Urin aufweisen. Die Werte für die Restenzymaktivität wurden durch Transfektion von HEK293-Zellen mit mutierten Genen und Messung der Restaktivität des exprimierten ASPA gegenüber dem normalen Gen ermittelt. Diese Fälle sind zwar nicht perfekt mit der Menge der Restaktivität des ASPA-Enzymproteins verknüpft, sind aber insofern von großer Bedeutung, als sie zeigen, dass (1) ein erhöhter NAA-Wert im gesamten Gehirn allein keine Zöliakie verursacht und (2) eine geringe Menge an Restaktivität des ASPA (<1 bis 12,4 %) Zöliakie heilen kann. Die unvollständige Verknüpfung zwischen der Restaktivität des ASPA-Proteins und leichten Fällen von Zöliakie beim Menschen kann durch das Vorhandensein einer zweiten unspezifischen Acylase erklärt werden, die von kultivierten Rattenastrocyten exprimiert wird und eine gewisse Aktivität gegen NAA aufweist. Der dreizellige Stoffwechsel von NAA, ASPA und NAA ist Teil eines einzigartigen dreizelligen Stoffwechselsystems im Gehirn, in dem NAA in Neuronen aus Acetyl-Coenzym A und L-Aspartat durch NAA-Synthase hergestellt und dann zur Synthese eines L-Glutamat-Addukts (Glu), des Neurotransmitters N-Acetylaspartylglutamat (NAAG), über NAAG-Synthase 6 verwendet wird.. Neuronen können keine dieser Substanzen weiter metabolisieren und für ihre Hydrolyse müssen sie in die extrazelluläre Flüssigkeit (ECF) freigesetzt werden. NAAG zielt auf den metabotropen Glutamatrezeptor 3 (mGluR3) auf der Oberfläche von Astrozyten und wird beim Andocken durch NAAG-Peptidase in Glu und NAA gespalten. Das Glu kann in Glutamin umgewandelt werden, um es in Neuronen wiederzuverwenden, aber das NAA-Produkt kann von Astrozyten nicht weiter hydrolysiert werden, da sie kein ASPA exprimieren und es muss an Oligodendrozyten freigesetzt werden, die dieses Enzym exprimieren. Dieses System erfordert die koordinierte Funktion von vier Enzymen, zwei anabolen und zwei katabolen, die in drei verschiedenen Zelltypen exprimiert werden, und einen spezifischen Rezeptor für seine Vervollständigung. Angeborene Fehler im NAA- und NAAG-Stoffwechsel und die damit verbundenen Pathologien des menschlichen Gehirns Sowohl NAA als auch NAAG sind dynamisch und erneuern sich alle 14-16 Stunden. Während die Funktion dieses gesamten Systems noch unklar ist, legt eine Hypothese nahe, dass die Rolle des mGluR3-NAAG-Peptidasekomplexes auf der Astrozytenoberfläche darin besteht, Glu aus NAAG freizusetzen, um über Astrozyten den fortlaufenden Energie- und Sauerstoffbedarf eines Neurons zu signalisieren und so den fokalen Blutfluss zu erhöhen. NAAG ist ein Neurotransmitter, der speziell auf Astrozyten abzielt, die wichtigsten zellulären Komponenten der neurovaskulären Kopplung sowohl bei GM als auch bei WM. Wenn dies der Fall ist, könnte jede Verringerung dieses Prozesses schädlich sein und jede Verbesserung der Neuronenfunktion förderlich. Das vollständige Fehlen der ASPA-Aktivität führt zu einer schweren Form der menschlichen Morbus Crohn und das vollständige Fehlen der NAA-Synthase-Aktivität in einem einzigen bekannten menschlichen Fall führt zu Hypoacetylaspartie, einem angeborenen Fehler, bei dem weder NAA noch NAAG produziert werden. Bei beiden dieser menschlichen Erkrankungen gibt es schwerwiegende, klinisch beobachtete negative Folgen. Bei Nagetieren sind die Auswirkungen ähnlicher Enzymdefizite, ob natürlich oder künstlich, jedoch viel weniger schwerwiegend.