Chemotherapie: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

RXDX-107, ein Dodecanolalkylester von Bendamustin, zeigt in mehreren präklinischen Modellen solider Tumore eine höhere Stabilität und breite Antitumoraktivität

Martin L, Johnson M, Patel R, Walsh C, Chua P, Tindall E, Shoemaker R, Oliver J, Lin R und Li G

Zweck: RXDX-107 ist ein Dodecanolalkylester von Bendamustin, der in menschliches Serumalbumin (HSA) eingekapselt ist, um Nanopartikel zu bilden. Die Antitumoraktivität von Bendamustin bei soliden Tumoren war weniger beeindruckend, was teilweise auf die kurze Halbwertszeit zurückzuführen ist. RXDX-107 wurde entwickelt, um die Halbwertszeit zu verlängern und die Gewebebioverteilung im Vergleich zu Bendamustin zu verbessern, was zu einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit soliden Tumoren führen kann.

Versuchsaufbau: Die Antitumoraktivität von RXDX-107 wurde in einem zellulären Antiproliferationstest, in Zelllinien-abgeleiteten Xenograft-Modellen (CDX) und in Patienten-abgeleiteten Xenograft-Modellen (PDX) gemessen . Der Wirkungsmechanismus und die pharmakodynamischen Eigenschaften wurden mit einem Comet-Test gemessen. Die Tumorakkumulation wurde mit einer neuartigen LC-MS/MS-Methode gemessen.

Ergebnisse: In In-vitro -Antiproliferationsstudien zeigte RXDX-107 dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber mehreren soliden Tumorzelllinien. Während die IC50 von RXDX-107 mit denen von Bendamustin vergleichbar waren, zeigte RXDX-107 eine vollständigere Zelltötung. RXDX-107 zeigte verbesserte pharmakodynamische Eigenschaften, darunter eine stärkere Induktion von pH2AX (ein Biomarker für DNA-Schäden) und eine höhere Bildung von Interstrang-Querverbindungen (ICLs). RXDX-107 reduziert das Tumorwachstum in menschlichen NSCLC-Xenograft-Modellen signifikant. RXDX-107 zeigte auch Antitumoraktivitäten als Einzelwirkstoff, darunter Tumorregression in mehreren PDX-Modellen solider Tumore, darunter Brust-, Lungen- und Eierstockkrebs. Darüber hinaus zeigen die Daten zur Wirkungsweise eine langsame und anhaltende Freisetzung von Bendamustin aus RXDX-107 und eine hohe intratumorale Akkumulation von RXDX-107.

Schlussfolgerungen: Unsere präklinischen Daten zeigen eine starke und breite Anti-Tumor-Aktivität von RXDX-107 bei einer Vielzahl solider Tumorarten und unterstützen die weitere klinische Entwicklung dieses neuen Arzneimittelkandidaten zur Behandlung solider Tumoren.