Zeitschrift für Zellwissenschaft und Therapie
Offener Zugang

Abstrakt

Sicherheitsmodalität für die Gentherapie bei X-chromosomaler schwerer kombinierter Immundefizienz

Nicole Scheumann, Elisa Kieback und Wolfgang Uckert

Die X-chromosomale schwere kombinierte Immundefizienz (SCID-X1), die durch einen Defekt der gemeinsamen Gammakette (γc) des Zytokinrezeptors verursacht wird, wurde in der Klinik erfolgreich durch Gentherapie behandelt. Das Auftreten von Leukämie bei mehreren Patienten, denen ein Verlust der Oligoklonalität vorausging, zeigte jedoch, dass die Behandlung mit einem Risiko verbunden ist, das der genetischen Modifikation hämatopoetischer Stammzellen innewohnt. In dieser Studie haben wir einen Sicherheitsansatz entwickelt, der die spezifische Eliminierung genmodifizierter Zellen ermöglicht. Dazu wurde eine kleine Peptidsequenz (myc-tag) in das murine γc-Protein eingeführt. Zellen, die die modifizierte Kette exprimieren, können mit einem myc-spezifischen Antikörper durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden und werden in vitro in Gegenwart von Komplementfaktoren effektiv dezimiert. Darüber hinaus können aus dem Thymus stammende T-Zellen von Mäusen, die mit myc-markierten γc-transduzierten Knochenmarkstammzellen rekonstituiert wurden, durch Antikörperverabreichung in vivo dezimiert werden. In ähnlicher Weise wurde eine spezifische Komplement-vermittelte Lyse bei menschlichen T-Zellen beobachtet, die das menschliche myc-markierte γc exprimierten. In einem Zellproliferationstest zeigte die modifizierte Zytokinrezeptorkette im Vergleich zur Wildtypkette keine Funktionsbeeinträchtigung. Zusammenfassend zeigen wir den Proof of Principle eines Sicherheitsmechanismus für die SCID-X1-Gentherapie, der die Eliminierung genkorrigierter Zellen bei einem Patienten nach Beobachtung eines monoklonalen Auswuchses ermöglichen würde.