Zeitschrift für Tumorforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Die sequentielle Behandlung von AML-Patienten mit Alvocidib, gefolgt von Cytarabin und Mitoxantron, ist durch einen Mechanismus, der von der MCL1-Expression und -Funktion abhängt, hochwirksam

David J. Bearss

Mehrere Studien der Phase I/II haben gezeigt, dass Alvocidib sowohl bei Erstlinien- als auch bei rezidivierender/refraktärer AML hochwirksam ist, wenn es sequenziell vor Cytarabin und Mitoxantron (ACM) verabreicht wird. Bei Erstlinienpatienten führte ACM zu einer kompletten Remissionsrate (CR) von 70 % gegenüber 46 % CR mit Ara-C und Daunorubicin (7+3). Die klinische Aktivität von Alvocidib bei AML korreliert signifikant mit der Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinase-9 (CDK9) und der Störung der durch CDK-9 vermittelten Transkription. Das MCL1-Gen wird durch die Transkriptionskontrolle von CDK-9 reguliert und seine Expression wird streng durch Alvocidib reguliert. Studien mit AML-Zelllinien zur Modellierung der sequenziellen Behandlung des ACM-Regimes haben gezeigt, dass die MCL1-Expression und Apoptose eng mit der Behandlung mit Alvocidib verbunden sind. Um die Korrelation des durch MCL-1 vermittelten Überlebens weiter zu untersuchen, wurde ein mitochondriales Profiling (BH3-Priming) an 63 archivierten, mit ACM behandelten Proben durchgeführt, die direkt aus dem Knochenmark oder zirkulierenden Blasten von Patienten entnommen wurden. Die Analyse der BH3-Priming-Zustände in klinischen AML-Proben ergab, dass das NOXA-Priming in CR-Knochenmarkproben (44,5 % geprimt) signifikant höher war als in Proben von Non-Respondern (NR) (5,2 % geprimt) (p=0,006). NOXA interagiert bekanntermaßen direkt mit MCL1, was darauf hindeutet, dass die Überlebensabhängigkeit der AML-Proben, die am besten auf die ACM-Behandlung reagieren, stark von MCL1 abhängt. Die Korrelation zwischen NOXA und ACM-Reaktion unterscheidet sich von Priming-Zuständen, die die Reaktion auf andere Ara-C-Regime in Proben von AML-Patienten vorhersagen. Diese Arbeit enthüllt einen potenziellen Biomarker zur Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich auf ACM ansprechen, und dieser Biomarker wird derzeit in einer klinischen Studie der Phase II prospektiv getestet. Die sukzessive Behandlung, die ursprünglich in Italien vorgestellt und breit angewendet wurde, hat durchweg höhere Abtötungsraten gezeigt als die traditionelle Dreifachbehandlung. Die konsekutive Behandlung ist eine weitere Vierfachbehandlung, die aus einer 10-tägigen Behandlung besteht, bei der ein PPI zusätzlich zu Amoxicillin für 5 Tage verabreicht wird, gefolgt von einem PPI zusätzlich zu Clarithromycin und einem Nitroimidazol (Metronidazol oder Tinidazol) für weitere 5 Tage. Interessanterweise kann diese Methode der konsekutiven Behandlung sogar in Gebieten mit hoher Clarithromycin-Obstruktion funktionieren. Innerhalb der ersten 5 Behandlungstage werden Clarithromycin-sichere Stämme durch die PPI-Amoxicillin-Behandlung abgetötet, und in den verbleibenden 5 Tagen werden die verbleibenden Stämme durch die Dreifachbehandlung beseitigt. Die konsekutive Behandlung wurde nun in verschiedenen randomisierten Vorversuchen bewertet, und der positive Erfolg wurde im Allgemeinen wie bei der herkömmlichen Dreifachtherapie bestätigt. Diese Routine führt zu hohen Vernichtungsraten (>90%) in verschiedenen Ländern und Kontinenten auf der ganzen Welt, obwohl dies in kontrollierten Studien nicht immer der Fall ist. Es muss jedoch beachtet werden, dass es möglicherweise nicht in jedem geografischen Gebiet als fortlaufende Methode funktioniert.Eine nicht vollständig verbreitete vorläufige Studie aus Korea ergab keinen Vorteil der aufeinanderfolgenden Behandlung im Vergleich zu herkömmlichen Dreifachbehandlungen. Dies könnte hier mit höheren Doppelverschlussraten zusammenhängen. Darüber hinaus zeigten frühere Studien deutlich niedrigere Verschlussraten bei der Metronidazol-basierten Behandlung im Vergleich zur Tinidazol-basierten Behandlung.