Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

siRNA-Hemmung von TIGAR macht humane Papillomavirus-transformierte Zellen hypersensibilisiert für Apoptose, die durch Chemotherapeutika ausgelöst wird, die oxidativen Stress verursachen

Lacin Yapindi, Brenda Y. Hernandez, Robert Harrod

Die Hochrisiko-Subtypen der Humanen Papillomviren (hrHPVs), darunter HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 und HPV45, infizieren und transformieren Epithelzellen onkogen und verursachen Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome, die mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs und Untergruppen von Vulva-, Vaginal-, Penis- und Anogenitalkrebs sowie Kopf-Hals-Oropharynxkarzinomen verbunden sind, die häufig eine schlechte klinische Prognose haben. Viele Krebsarten enthalten erhöhte Werte des TP53-Induced Glycolysis and Apoptosis Regulator (TIGAR) – ein glykolytisches Enzym und antioxidativer Effektor, der häufig mit einem aggressiven Tumorphänotyp korreliert und als Determinante der Therapieresistenz dient. Wir haben daher getestet, ob die siRNA-Hemmung der TIGAR-Proteinexpression HPV18-transformierte HeLa-Zellen für genotoxische Chemotherapeutika (z. B. Cisplatin, Etoposid, Doxorubicin und 4-Hydroxycyclophosphamid) sensibilisieren kann, die oxidativen Stress und DNA-Schäden verursachen. Hier zeigen wir, dass der siRNA-Knockdown von TIGAR HeLa-Zellen gegenüber niedrigen, ansonsten subinhibitorischen Konzentrationen dieser Medikamente hypersensibilisiert und die zelluläre Apoptose deutlich induziert hat, verglichen mit einer negativen Kontrolle aus scrambled RNA (scrRNA)-Oligonukleotiden oder einer nicht-transformierten immortalisierten menschlichen Fibroblastenzelllinie, HFL1. Wichtig ist, dass diese Ergebnisse darauf hinweisen, dass die therapeutische Hemmung von TIGAR hrHPV+-Gebärmutterhalstumorzellen gegenüber niedrig dosierten Konzentrationen von Chemotherapeutika, die oxidative DNA-Schäden verursachen, überempfindlich machen könnte, was möglicherweise zu günstigeren klinischen Ergebnissen führen könnte, da die Nebenwirkungen dieser Krebsmedikamente verringert und sie für die Patienten verträglicher gemacht werden. Unsere Studien haben außerdem gezeigt, dass die siRNA-Hemmung von TIGAR HPV18+-HeLa-Zellen gegenüber Apoptose sensibilisiert, die durch 4-Hydroxycyclophosphamid ausgelöst wird – ein DNA-alkylierendes Mittel, gegen das diese Zellen nachweislich resistent sind, was auf einen weiteren möglichen Vorteil der gezielten Behandlung von TIGAR in kombinatorischen Behandlungsstrategien gegen virusbedingte Krebserkrankungen hindeutet.