Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Smad7 als Ziel für eine Immunmodulationsstrategie bei entzündlichen Darmerkrankungen

Silvia Sedda, Edoardo Troncone, Maria Imeneo und Giovanni Monteleone

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind chronische entzündliche Erkrankungen des Darms, die durch einen schubförmigen Verlauf gekennzeichnet sind. Obwohl die Pathogenese von IBD noch nicht vollständig verstanden ist, deuten epidemiologische und experimentelle Daten darauf hin, dass mehrere Umweltfaktoren bei genetisch veranlagten Personen eine übermäßige Immunreaktion auslösen können, die sich gegen das Antigen der normalen Darmflora richtet, was schließlich zu Gewebeschäden führt. Defekte in den physiologischen Mechanismen/Faktoren der Gegenregulation tragen dazu bei, eine schädliche Reaktion zu verstärken und aufrechtzuerhalten. Beispielsweise ist im entzündeten Gewebe von IBD-Patienten die Aktivität des immunsupprimierenden Zytokins Transforming Growth Factor (TGF)-β1 aufgrund erhöhter Konzentrationen von Smad7, einem intrazellulären Inhibitor der TGF-β1-Signalgebung, verhindert. Konsequenterweise unterdrückt die Ausschaltung von Smad7 mit einem spezifischen Antisense-Oligonukleotid entzündliche Signale in kultivierten Darmzellen von IBD-Patienten und im Darm von Mäusen mit IBD-ähnlicher experimenteller Kolitis. Darüber hinaus wird die Behandlung von Patienten mit aktivem Morbus Crohn, einer der beiden wichtigsten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen, mit Mongersen, einem oralen Präparat mit Smad7-Antisense-Oligonukleotid, von einer klinischen Remission begleitet. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die gezielte Behandlung von Smad7 ein vielversprechender Ansatz zur Modulation der anhaltenden Schleimhautentzündung bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist.