Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Speziesunterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Cytochrom P450-Sondensubstraten zwischen Versuchstieren wie Mäusen, Ratten, Hunden, Affen und Minischweinen und dem Menschen

Sakai C, Iwano S, Yamazaki Y, Ando A, Nakane F, Kouno M, Yamazaki H und Miyamoto Y

Um die Artunterschiede in den pharmakokinetischen Parametern der Cytochrom-P450-Aktivität (CYP) zwischen Menschen und Versuchstieren zu klären, haben wir verschiedene CYP-Aktivitäten bei Mäusen, Ratten, Hunden, Affen und Mikrominischweinen untersucht. Dazu haben wir diesen Tieren gleichzeitig typische menschliche CYP-Substrate verabreicht, wie etwa Koffein (menschliches CYP1A2-Substrat), Losartan (CYP2C9), Omeprazol (CYP2C19), Dextromethorphan (CYP2D6) und Midazolam (CYP3A). Die intrinsische Clearance (CLint) dieser fünf Substrate wurde ebenfalls anhand der Lebermikrosomen von Menschen und Versuchstieren untersucht. Die hohe Bioverfügbarkeit (BA) und die niedrigen CLint-Werte von Koffein bei den Versuchstieren waren denen beim Menschen ähnlich. Mäuse und Affen hatten niedrigere BAs und höhere CLint-Werte von Losartan als Menschen. Mäuse, Ratten und Affen hatten niedrigere BAs und höhere CLint-Werte von Omeprazol als Menschen. Die niedrigsten BAs von Dextromethorphan wurden bei Affen und Minischweinen beobachtet, und nur der CLint bei Hunden war dem beim Menschen ähnlich. Nur der BA von Midazolam bei Minischweinen war dem beim Menschen ähnlich, während die CLint-Werte bei den anderen Tieren denen beim Menschen ähnelten. Diese Ergebnisse zeigten, dass in vitro und in vivo gewonnene experimentelle Daten, die bei mehreren Tieren, darunter auch Minischweinen, gewonnen wurden, zur Vorhersage der Pharmakokinetik beim Menschen nützlich sind.