Immunomforschung
Offener Zugang

Abstrakt

Stapelung und energetischer Beitrag aromatischer Inseln an der Bindungsoberfläche von Antikörperproteinen

Di Wu, Jing Sun, Tianlei Xu, Shuning Wang, Guoqing Li, Yixue Li, Zhiwei Cao

Hintergrund: Die Anreicherung und Bedeutung einiger aromatischer Reste wie Tyr und Trp wurde in zahlreichen experimentellen und statistischen Ergebnissen an den Bindungsschnittstellen von Antikörpern deutlich erkannt. Einige davon wurden sogar als „Hot Spots“ identifiziert, die deutlich mehr zur Bindungsaffinität beitragen als andere Aminosäuren. Wie diese aromatischen Reste die Immunbindung beeinflussen, muss jedoch noch weiter untersucht werden. Es wurde eine groß angelegte Untersuchung der lokalen räumlichen Umgebung um die Tyr- oder Trp-Reste an der Schnittstelle durchgeführt. Der energetische Beitrag dieser Tyr- und Trp-Reste zur Bindungsaffinität wurde dann anhand von 82 repräsentativen Antikörperschnittstellen untersucht, die 509 Immunkomplexe aus der PDB-Datenbank und IMGT/3DstructureDB abdecken.

Ergebnisse: Die Konnektivitätsanalyse der Grenzflächenreste zeigte, dass Tyr und Trp dazu neigten, sich in den räumlichen aromatischen Inseln (AI) zu gruppieren, anstatt zufällig an den Antikörper-Grenzflächen verteilt zu sein. Von 82 Antikörper-Antigen-Komplexen enthielten 72 % (59) der Grenzflächen AI mit mehr als 3 aromatischen Resten. Der statistische Test anhand einer empirischen Verteilung ergab, dass die Existenz von AI in etwa 60 % der repräsentativen Antikörper-Grenzflächen signifikant war. Zweitens korrelierte der Verlust der durch Lösungsmittel zugänglichen Oberfläche (SASA) für Seitenketten aromatischer Reste zwischen dem tatsächlich überfüllten Zustand und dem unabhängigen Zustand gut mit der linear positiven Zunahme der AI-Größe, was darauf hindeutete, dass die aromatischen Seitenketten in AI dazu neigten, an den Grenzflächen eine kompakte und geordnete Stapelkonformation einzunehmen. Interessanterweise korrelierte der SASA-Verlust von AI auch ungefähr mit der durchschnittlichen Lücke der freien Bindungsenergie zwischen den theoretischen und experimentellen Daten für Immunkomplexe.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse unserer Studie zeigten die weitverbreitete Existenz und statistische Bedeutung von „aromatischen Inseln“ (AI), die aus räumlich gruppierten Tyr- und Trp-Resten an den Antikörper-Grenzflächen bestehen. Die regelmäßige Anordnung und Stapelung aromatischer Seitenketten in AI könnte wahrscheinlich zusätzliche kooperative Effekte auf die Bindungsaffinität erzeugen, die erstmals durch die groß angelegte Datenanalyse beobachtet wurden. Die Erkenntnisse dieser Arbeit liefern nicht nur Einblicke in die funktionelle Rolle aromatischer Reste bei der Antikörper-Antigen-Interaktion, sondern könnten auch die Antikörperentwicklung und potenzielle klinische Anwendungen erleichtern.