Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Strukturbasierte Pharmakophormodellierung, virtuelles Screening und molekulares Docking zur Behandlung von ESR1-Mutationen bei Brustkrebs

Anum Munir, Shumaila Azam, Azhar Mehmood, Zanib Khan, Arshad Mehmood und Sahar Fazal

Hintergrund: Mutationen des Östrogenrezeptors 1 beeinflussen dessen Ligandenbindungsdomäne und führen zur Entstehung von Brustkrebs. Brustkrebs ist eine bekannte weitverbreitete Krankheit und die zweithäufigste Todesursache bei den meisten Frauen. Etwa 70 % aller Brustkrebserkrankungen exprimieren den Östrogenrezeptor. Diese Studie wurde durchgeführt, um Erkenntnisse über molekulare Mechanismen und strukturelle Notwendigkeiten zu gewinnen, die für eine mögliche Hemmung von ESR1 entscheidend sind.

Methoden: Im Rahmen dieser Forschung wurden ESR1-Proteine ​​ausgewählt und Pharmakophormodelle generiert. Außerdem wurde ein virtuelles Screening durchgeführt, um Hit-Verbindungen gegen Referenzpharmakophore mit gemeinsamen Merkmalen zu erhalten. Die Hit-Verbindungen wurden an ESR1-Proteine ​​angedockt.

Ergebnisse: Der Pharmakophor zeigte drei Hauptmerkmale: Wasserstoffbrückenakzeptor, Wasserstoffbrückenspender und aromatische Ringe. 10 Trefferverbindungen wurden durch virtuelles Screening erhalten; die Verbindungen wurden vor dem Andocken weiter nach der Lipinski-Regel der Fünf sortiert. Verbindungen, die alle Eigenschaften der Lipinski-Regel der Fünf erfüllten, wurden an Proteine ​​angedockt, 3 Verbindungen zeigten ideale Dockingergebnisse. Sie passten genau in die Tasche der Proteine, was die Solidität und Stabilität der Ligandenverbindungen demonstrierte.

Schlussfolgerung: Es wird angenommen, dass diese drei Verbindungen zur Behandlung von ESR1-Mutationen bei Brustkrebs eingesetzt werden können und dass auf der Grundlage eines Pharmakophormodells mit gemeinsamen Merkmalen neue Verbindungen zur Behandlung von ESR1-Mutationen bei Brustkrebs entwickelt werden können.