Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang

Abstrakt

Suszeptibilitätsloci in C57BL/6 sle1, sle2 und sle3 enthalten Gene, die die periphere Selektion der mit Arginin angereicherten CDR-H3-Sequenzen verändern

Mohamed Khass, Peter D. Burrows und Harry W. Schroeder

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die durch die Ablagerung von ds-DNA-bindenden Autoantikörpern in verschiedenen Körperorganen gekennzeichnet ist. Diese Antikörper entstehen durch eine fehlende Kontrolle der Zusammensetzung des B-Zell-Repertoires. Die Entwicklung eines optimalen B-Zell-Repertoires hängt von der Aminosäurezusammensetzung und den physikochemischen Eigenschaften im Zentrum der Antigenbindungsstelle ab, der dritten komplementaritätsbestimmenden Region der schweren Kette (CDR-H3). Die Repertoirekontrolle umfasst eine positive Selektion für hydrophile Aminosäuren wie Tyrosin und eine negative Selektion für hydrophobe und geladene Aminosäuren, insbesondere solche, die Arginin innerhalb der CDR-H3 enthalten. Bei SLE-Patienten sind Anti-dsDNA-Antikörper auch bei gesunden Personen vorhanden, jedoch in geringen Mengen, da dsDNA-spezifische B-Zellen aus dem Repertoire gelöscht, bei SLE-Patienten jedoch amplifiziert sind. Diese Antikörper enthalten Argininreste in CDR-H3, insbesondere an den Positionen 99-102, wo sie so positioniert sind, dass sie negativ geladene Phosphatgruppen am DNA-Rückgrat binden. Drei genomische Intervalle, nämlich sle1 auf Chromosom 1, sle2 auf Chromosom 4 und sle3 auf Chromosom 7, wurden mit der Anfälligkeit für SLE in Zusammenhang gebracht. Wir vermuteten, dass die Entwicklung von ds-DNA-bindenden Antikörpern bei SLE aus einer fehlenden Kontrolle der Aminosäurezusammensetzung von CDR-H3 resultieren könnte. Wir schlugen vor, dass die SLE-kongenen Loci einzigartige Auswirkungen auf das Überleben/die Ausbreitung von B-Zellen haben könnten, die diese autoreaktiven Antikörper exprimieren. Unsere Strategie bestand darin, die Zusammensetzung von CDR-H3 durch Veränderung der Keimbahnzusammensetzung der DH-Gensegmente zu verändern. Wir erstellten ein verändertes ΔD-iD-Allel, das mit Arginin angereichert und an den Positionen 99-102 an Tyrosin verarmt ist. Anschließend haben wir den Einfluss verschiedener SLE-Loci auf die Entwicklung und Erhaltung von B-Zellen mit CDR-H3-Arginin beobachtet. Diese Erkenntnisse stützen unsere Hypothese, dass die periphere B-Zell-Selektion durch das Vorhandensein von SLE-kongenen Allelen verändert wird, wodurch B-Zellen passieren können, die autoreaktive Antikörper produzieren können, die ds-DNA binden. Diese Erkenntnisse können bei der Entwicklung von Therapeutika zur Unterdrückung der Autoimmunität bei SLE hilfreich sein.