Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Die Anfälligkeit menschlicher Lymphozyten für durch 2-Nitrofluoren induzierte Genmutationen hängt stark von metabolischen Genotypen ab

Sai-Mei Hou, Tatiana Tvrdik und Lennart Möller

Genetische Polymorphismen im Arzneimittelstoffwechsel tragen aufgrund der übermäßigen Produktion reaktiver Metaboliten und aktiver Sauerstoffspezies maßgeblich zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei anfälligen Personen bei. Wir haben eine In-vitro-Studie durchgeführt, die eindeutig zeigt, dass sich der funktionelle Einfluss häufiger Polymorphismen in den Stoffwechselgenen, wie N-Acetyltransferase 2 (NAT2), leicht in der Mutationsinduktion im Gen widerspiegelt, das für Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase (HPRT) in aus menschlichem peripherem Blut isolierten T-Lymphozyten kodiert. NAT2 ist an der metabolischen Aktivierung von 2-Nitrofluoren (2-NF) zu dem bekannten aromatischen Amidkarzinogen N-Acetyl-2-aminofluoren beteiligt. Die anschließende Deaktivierung durch Glutathionkonjugation beinhaltet Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1). Wir erhielten eine deutliche dosisabhängige Zunahme der HPRT-Mutationshäufigkeit nach der Behandlung mitogenstimulierter Lymphozyten eines normalen Blutspenders mit 2-NF (bis zu 5-fach bei 400 μg/ml, 24-stündige Exposition), während bei Verwendung von Zellen eines anderen Blutspenders keine HPRT-Mutationsinduktion beobachtet wurde. Es stellte sich heraus, dass die anfälligen Zellen die Kombination aus NAT2-schnellem und GSTM1-Null-Genotyp aufwiesen (aktivierbar, mit unzureichender Deaktivierung), während die resistenten Zellen die Kombination aus NAT2-langsamem und GSTM1-positiv aufwiesen. Obwohl der Beitrag des GSTM1-Genotyps weniger klar ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass funktionelle Polymorphismen in wichtigen Stoffwechselgenen die Induktion von Genmutationen am HPRT-Locus beeinflussen und zumindest der NAT2-Genotyp eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Anfälligkeit menschlicher Zellen für die Genotoxizität von 2-NF spielt. Darüber hinaus können menschliche periphere T-Lymphozyten und der In-vitro-HPRT-Genmutationstest genutzt werden, um die funktionellen Auswirkungen häufiger genetischer Polymorphismen auf den Arzneimittelstoffwechsel zu untersuchen und Risikogenotypen zu identifizieren, die anfällig für Arzneimitteltoxizität und somatische Mutationen sind.