Arzneimitteldesign: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Synthese, biologische Evaluierung und Modellierungsstudien neuer Pyrido[3,4-b]indol-Derivate als breitbandige potente Antikrebsmittel

Shivaputra A. Patil, James K. Addo, Hemantkumar Deokar, Shan Sun, Jin Wang, Wei Li, D. Parker Suttle, Wei Wang, Ruiwen Zhang und John K. Buolamwini

Ziel: Es besteht ein dringender Bedarf an Medikamenten gegen besonders schwer behandelbare solide Tumore wie Bauchspeicheldrüsenkrebs, dreifach negativer Brustkrebs, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, metastasierten Prostatakrebs und Melanom. Ziel dieser Studie war es daher, auf Grundlage computergestützter Modellierung Verbindungen zu synthetisieren, die darauf hindeuten, dass die Pyrido[3,4-b]indol-Klasse an MDM2 bindet, ein neues Krebsziel, für das es noch kein Medikament auf dem Markt gibt.

Methoden : Die Verbindungen wurden mit etablierten Methoden synthetisiert und auf ihre antiproliferative Aktivität gegen eine breite Palette menschlicher Krebszelllinien getestet, darunter HCT116 Dickdarm, HPAC, MIA PaCa-2 und Panc-1 Pankreas, MCF-7 und MDA-MB-468 Brust, A375 und WM164 Melanom, A549 Lunge und LNCaP, DU145 und PC3 Prostatakrebslinien. Es wurde auch ein rechnergestütztes Docking durchgeführt.

Ergebnisse: Die synthetisierten neuen Pyrido[3,4-b]indole zeigten ein klares SAR hinsichtlich der antiproliferativen Aktivität, mit starker Breitband-Antikrebsaktivität mit IC50 _- Werten bis hinunter zu 80, 130, 130 und 200 nM für Brust-, Dickdarm-, Melanom- und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen. 1-Naphthyl an C1 in Kombination mit Methoxy an C6 lieferte die beste antiproliferative Aktivität. Somit zeigte Verbindung 11 (1-Naphthyl-6-methoxy-9H-pyrido[3,4-b]indol) die höchste Wirksamkeit. Ein mechanistisches Merkmal der Verbindungen als Gruppe ist ein stark selektiver G2/M-Zellzyklus-Phasenarrest. Das Andocken an MDM2 deutete auf eine Wasserstoffbrückeninteraktion zwischen 6-Methoxy Tyr106, eine hydrophobe Interaktion mit Val93, Pi-Pi-Stapelinteraktionen mit Tyr100 und His96 und hydrophobe Interaktionen mit Leu54 und Ile99 hin. Eine N9-Methylgruppe unterbrach Bindungsinteraktionen, wie z. B. H-Brückeninteraktionen mit N9-Wasserstoff.

Schlussfolgerung: Wir haben eine neue Reihe von Pyrido[3,4-b]indolen mit starker breitbandiger Antikrebswirkung gegen die aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten identifiziert, darunter metastasierender Bauchspeicheldrüsenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, dreifach negativer Brustkrebs und BRAFV600E-mutiertes Melanom sowie metastasierender Dickdarm- und Prostatakrebs. Es gab auch Hinweise auf eine Selektivität gegenüber Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen. Diese Verbindungen werden als neue Leitstrukturen dienen, auf deren Grundlage neuartige Therapeutika und molekulare Werkzeuge für eine Vielzahl von Krebsarten entwickelt werden können.