Journal of Glycomics & Lipidomics
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Abstrakt

Durch gezielte Behandlung der Cholesterinsynthese wird die Chemoimmunsensitivität von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie erhöht

Han-Hui-Wu

Cholesterin spielt eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung, Arzneimittelresistenz und Chemoimmunempfindlichkeit. Statine, cholesterinsenkende Medikamente, können Apoptose auslösen, beeinträchtigen aber auch die CD-20- und Rituximab-vermittelte Aktivität negativ. Unser Ziel ist es, alternative Zielmoleküle zu identifizieren, die den Cholesterinspiegel senken, aber nicht mit CD-20 in der Chemoimmuntherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) interagieren. Die Abtötung von CLL-Zellen durch Rituximab erfordert eine Quervernetzung von CD-20, die eine Umverteilung von CD-20 auf Lipid Rafts bewirkt. Lipid Rafts sind spezialisierte Mikrodomänen der Plasmamembran, die mit Sphingolipid und Cholesterin angereichert sind und eine wichtige Rolle bei der Einleitung vieler durch Krebsmedikamente induzierter Signalwege und toxikologischer Wirkungen spielen. Krebsmedikamente können das Zellwachstum unterdrücken und die Apoptose von Tumorzellen auslösen, indem sie die Integrität der Lipid Rafts zerstören [32,47]. Die Umverteilung von CD-20 kann zu einer Störung der Lipid-Rafts führen und Raft-assoziierte Proteine ​​wie Todesrezeptoren und Proteinkinasen im apoptotischen Signalweg aktivieren oder deaktivieren, die mit der Effizienz der Komplement-abhängigen Zytotoxizität und der Antikörper-Komplement-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität korrelieren. Rituximab und andere Anti-CD-20-Antikörper sind derzeit wichtige Medikamente in der Chemoimmuntherapie von CLL. Obwohl Statine eine Antitumoraktivität aufweisen, sind sie eindeutig ungeeignet zur Steigerung der Chemoimmunempfindlichkeit von Lymphomen und Leukämien. Wir verwendeten MEC-2-Zellen, eine CLL-Zelllinie und die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von CLL-Patienten, behandelten sie mit cholesterinsenkenden Mitteln und analysierten die Wirkung dieser Mittel auf den Cholesterinspiegel, die Expression und Verteilung von CD-20 und die Zelllebensfähigkeit in Anwesenheit oder Abwesenheit von Fludarabin, Rituximab oder deren Kombinationen. Wir fanden heraus, dass mit Cholesterinsenkern (BIBB-515, YM-53601 oder TAK-475) behandelte MEC-2-Zellen den gesamten zellulären Cholesterinspiegel um 20 % senkten, aber auch die CD-20-Oberflächenexpression signifikant förderten.

Darüber hinaus steigerte die Behandlung von Zellen mit Fludarabin, Rituximab oder deren Kombinationen in Gegenwart von BIBB-515, YM-53601 oder TAK-475 die Chemoimmunempfindlichkeit der MEC-2-Zellen, gemessen an der Zelllebensfähigkeit. Noch wichtiger ist, dass diese cholesterinsenkenden Mittel auch die Chemoimmunempfindlichkeit der PBMCs von CLL-Patienten deutlich steigerten. Unsere Daten zeigen, dass BIBB-515, YM53601 und TAK-475 chemoimmuntherapieresistente MEC-2-Zellen empfindlich gegenüber Chemoimmuntherapie machen und die Chemoimmunempfindlichkeit der CLL-Zellen ohne Präsentation des CD-20-Epitops oder dessen nachgeschaltete Signalisierung steigern. Wir fanden heraus, dass MEC-2-Zellen, die mit cholesterinsenkenden Mitteln (BIBB-515, YM-53601 oder TAK-475) behandelt wurden, den gesamten zellulären Cholesterinspiegel um 20 % senkten, aber auch die CD-20-Oberflächenexpression signifikant förderten. Darüber hinaus steigerte die Behandlung von Zellen mit Fludarabin, Rituximab oder deren Kombinationen in Gegenwart von BIBB-515, YM-53601 oder TAK-475 die Chemoimmunempfindlichkeit der MEC-2-Zellen, gemessen an der Zelllebensfähigkeit. Noch wichtiger ist, dass diese cholesterinsenkenden Mittel auch die Chemoimmunempfindlichkeit der PBMCs von CLL-Patienten signifikant steigerten. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass BIBB-515, YM53601 und TAK-475 chemoimmuntherapieresistente MEC-2-Zellen empfindlich gegenüber Chemoimmuntherapie machen und die Chemoimmunempfindlichkeit von CLL-Zellen ohne CD-20-Epitoppräsentation oder dessen nachgeschaltete Signalisierung erhöhen. Diese Ergebnisse bieten eine neuartige Strategie, die bei der CLL-Behandlung angewendet werden könnte. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste hämatologische Malignität, die kaukasische Erwachsene in westlichen Ländern betrifft. In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr etwa 15.000 neue Fälle diagnostiziert. CLL ist durch die Ansammlung reifer CD5-, CD19- und CD23-B-Lymphozyten im peripheren Blut, im Knochenmark, in den Lymphknoten und in der Milz gekennzeichnet.

Diese Ergebnisse liefern eine neuartige Strategie, die bei der CLL-Behandlung angewendet werden könnte.