Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
Offener Zugang

Abstrakt

Die Biotransformation und Pharmakokinetik von 14 C-Nimesulid beim Menschen nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis

David Macpherson, Stuart A Best, Layla Gedik, Alan T Hewson, Rainsford KD und Simona Parisi

Nimesulid ist ein bevorzugt die Cyclooxygenase-2 hemmendes nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel, das in seltenen Fällen mit Leberreaktionen in Verbindung gebracht wurde. Um das Ausmaß der Bildung verschiedener Metaboliten (von denen einige möglicherweise leberreaktiv sind) festzustellen, wurden der Gesamtkörperstoffwechsel, die Plasmakinetik und die Ausscheidungswege des radioaktiv markierten Arzneimittels bei 4 nüchternen männlichen Freiwilligen nach oraler Verabreichung von 100 mg [14C]-Nimesulid untersucht. Bis zu 168 Stunden nach der Verabreichung wurden Urin-, Stuhl- und Plasmaproben gesammelt und die Gesamtradioaktivität und die Plasmakonzentrationen von Nimesulid und seinem Hauptmetaboliten 4-Hydroxynimesulid bestimmt. Radioaktiv markierte Metaboliten in diesen Proben wurden durch kombinierte Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie identifiziert. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit der Gesamtradioaktivität im Plasma und Vollblut betrug etwa 4,8 Stunden; das Verhältnis Vollblut zu Plasma betrug etwa 0,6 Stunden. Die mittleren Eliminationshalbwertszeiten für Nimesulid und 4-Hydroxynimesulid im Plasma betrugen ca. 2,5 h bzw. ca. 3,9 h. Das Arzneimittel wurde rasch ausgeschieden und die Wiederfindungsraten lagen nach 168 Stunden bei 59-66 % im Urin und 33-39 % im Stuhl. Insgesamt wurden 16 Metaboliten identifiziert, darunter auch die konjugierten Metaboliten, was mehr ist als die 5 zuvor identifizierten. Nimesulid wird über 5 Wege metabolisiert, die (a) Spaltung des Moleküls an der Etherbindung, (b) Reduktion der NO2-Gruppe zu NH2 und (c) Ringhydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit entweder Glucuronsäure oder Sulfat, umfassen. Abschließend ist der Biotransformationsweg für Nimesulid beim Menschen nun umfassend bestimmt und 92 % der Harnmetaboliten sind vollständig charakterisiert. Die Identifizierung einiger seltener Metaboliten von Nimesulid kann zum Verständnis der Mechanismen der Lebertoxizität dieses Arzneimittels beitragen.