Innere Medizin: Offener Zugang
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Abstrakt

Der Einfluss der neutrophilen Proteinase 3 auf die IGFBP-3-Proteolyse bei Fettleibigkeit

Jo Lynne Robins, Qing Cai und Youngman Oh

Fettleibigkeit ist eine komplexe Erkrankung und ein wichtiger Risikofaktor, der mit dem Auftreten von Insulinresistenz (IR), Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und anderen Stoffwechselstörungen in Zusammenhang steht. Das endokrine Paradigma geht davon aus, dass viszerales Fett bei Fettleibigkeit, das hauptsächlich aus Adipozyten besteht, verschiedene entzündungsfördernde Adipokine wie Tumornekrosefaktor (TNF), Leptin, Visfatin, Resistin und IL-6 absondert, wodurch ein lokaler Entzündungszustand entsteht, der wiederum zu chronischer systemischer Entzündung führt und die Ereignisse beschleunigt, die zu systemischer IR, Diabetes und metabolischem Syndrom führen. Das insulinähnliche Wachstumsfaktorsystem (IGF) spielt eine wichtige Rolle bei Wachstum, Entwicklung und Aufrechterhaltung der Homöostase in normalen Zellen. IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3), das wichtigste Bindungsprotein im Blutkreislauf, steht nachweislich mit Fettleibigkeit, IR, Typ-II-Diabetes mellitus (T2DM) und CVD in Zusammenhang. Jüngste Studien haben gezeigt, dass der IGFBP-3-spezifische Rezeptor (IGFBP-3R) ein neuartiges Protein ist, das die entzündungshemmende Funktion von IGFBP-3 vermittelt. IGFBP-3 hemmt die durch Adipokine induzierte Insulinresistenz und frühe Manifestationen von Arteriosklerose durch Hemmung der NF-κB-Signalgebung in Adipozyten. Darüber hinaus wurden bei adipösen Populationen im Vergleich zu ihren normalen Gegenstücken Abnahmen der Gesamt-IGFBP-3-Werte und Zunahmen des proteolysierten IGFBP-3 im Blutkreislauf dokumentiert, was eine positive Korrelation zwischen der IGFBP-3-Proteolyse und Adipositasparametern sowie IR weiter belegt. Umgekehrt haben unsere jüngsten Studien ergeben, dass die neutrophile Serinprotease (NSP) PR3, eine IGFBP-3-spezifische Protease bei Adipositas, positiv mit der IGFBP-3-Proteolyse, IR, Body-Mass-Index, TNF und IL-8 korreliert. Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die durch Fettleibigkeit verursachte Aktivierung von PR3 die entzündungshemmende, insulinsensibilisierende IGFBP-3/IGFBP-3R-Kaskade aufhebt, was zu IR und deren Fortschreiten zu Typ 2-Diabetes führt. Die vollständige Charakterisierung des zugrunde liegenden Mechanismus und der funktionellen Bedeutung der PR3-IGFBP-3/IGFBP-3R-Kaskade bei Fettleibigkeit wird die Identifizierung des diagnostischen und therapeutischen Potenzials der PR3-Hemmung bei Insulinresistenz und deren Folgen erleichtern.