Journal of Glycomics & Lipidomics
Offener Zugang
ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
Ning Wang
Der Einfluss der blutdrucksenkenden Medikamente Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACEIs) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) auf den klinischen Ausgang von Lungenkrebspatienten ist nach wie vor umstritten. Diese Metaanalyse wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen der Einnahme von ACEIs/ARBs und dem Überleben von Lungenkrebspatienten zu untersuchen. Geeignete Studien wurden durch eine Suche in PubMed, Embase und der Cochrane-Bibliothek bis Februar 2017 ermittelt. Für den Effekt von ACEIs/ARBs auf das Überleben bei Lungenkrebs wurden gepoolte Hazard Ratios (HRs) mit 95%-Konfidenzintervallen (CIs) berechnet. Heterogenität und Sensitivität wurden ebenfalls analysiert. Schließlich haben wir 9 geeignete Studien (8 Artikel) mit insgesamt 29.156 Patienten in diese Metaanalyse aufgenommen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Einnahme von ACEIs/ARBs mit einem günstigen Gesamtüberleben (OS) (HR 0,86; 95% CI 0,76–0,98) bei Lungenkrebspatienten verbunden war. Außerdem wurde ein signifikanter Zusammenhang in der Untergruppe der fortgeschrittenen klinischen Stadien (IIIb bis IV) (HR 0,77; 95 % KI 0,64–0,92) und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) (HR 0,78; 95 % KI 0,65–0,93) festgestellt. Es konnte jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme von ACEIs/ARBs und dem progressionsfreien Überleben (PFS) (HR 0,84; 95 % KI 0,70–1,02) festgestellt werden. ACEIs/ARBs verlängern das OS von Patienten mit Lungenkrebs statistisch signifikant, insbesondere in fortgeschrittenen klinischen Stadien oder bei Patienten mit NSCLC. Auf das PFS haben sie jedoch keinen nachweisbaren Einfluss. Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache (nach Brustkrebs) bei Frauen weltweit und für schätzungsweise 1,6 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich. Trotz der Fortschritte bei Diagnose und Behandlung in den letzten Jahren ist die Prognose von Lungenkrebspatienten immer noch unbefriedigend. Um die Symptome weiter zu lindern und die Überlebenszeit zu verlängern, wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um potenziell wirksame Wirkstoffe zu finden. In letzter Zeit wurde Renin-Angiotensin-Systemblockern (RASB) als potenziellen Faktoren, die das Fortschreiten und die Sterblichkeit von Lungenkrebs beeinflussen, zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist mit dem Tumorwachstum verbunden und sein wichtigstes Signalmolekül ist Angiotensin II (Ang II). Die tumorfördernde Wirkung von Ang II scheint durch einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor vermittelt zu werden, der als Angiotensin-Typ-1-Rezeptor (AT1R) bekannt ist und dessen Expression in Krebsgeweben erhöht sein soll. Tatsächlich wurde eine positive Korrelation zwischen dem Expressionsniveau von AT1R in Tumorgewebe und im klinischen Stadium des Krebses. Im fortgeschrittenen Stadium wurden nämlich höhere Konzentrationen festgestellt. Obwohl der konkrete Mechanismus hinter dem tumorfördernden Prozess von Ang II unklar bleibt, wurden mehrere relevante Aspekte diskutiert: (1) Ang II bindet an AT1R, wodurch der G-Protein-Signalweg aktiviert wird, woraufhin eine verstärkte Expression von zellwachstumsbezogenen Faktoren wie dem plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF), dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1) und dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) folgt. Diese Faktoren können die Tumorproliferation und Angiogenese fördern. (2) Die Interaktion von Ang II und AT1R führt zur Transaktivierung einiger Rezeptoren, wie dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Es wurde bereits nachgewiesen, dass die erhöhte Expression und Aktivität dieser Rezeptoren mit der Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen zusammenhängt. (3) Entzündung und oxidativer Stress werden auch durch die Bindung von Ang II an AT1R reguliert, wodurch eine Reihe entzündungsfördernder Mediatoren wie TNF-α, ROS und verschiedene Prostaglandine freigesetzt werden. Darüber hinaus sind die entzündlichen Zytokine mit Krebskachexie verbunden. Zusammen spielen Ang II und AT1R eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung und -entwicklung, indem sie Proliferation, Angiogenese und Entzündung stimulieren. Die Wirkungen von Ang II können durch Renin-Angiotensin-Systemblocker (RASBs), einschließlich Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACEIs) und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARBs), gehemmt werden. ACEIs verhindern die Bildung von Angiotensin II, indem sie Angiotensin-Converting-Enzyme (ACEs) hemmen, während ARBs die Bindung von Angiotensin II an AT1R selektiv blockieren. Darüber hinaus könnten ACEIs als eine Art Metalloproteinase-Hemmer die Fortschreitung von Krebs direkt verhindern, da Metalloproteinasen mit der Metastasierung von Tumoren in Zusammenhang stehen. Daher sind ACEIs/ARBs sehr vielversprechend hinsichtlich ihrer Antitumorwirkung. Präklinische Studien haben gezeigt, dass RASBs das Tumorwachstum verringern, die tumorassoziierte Angiogenese hemmen und die Krebsüberlebensrate verbessern könnten, die klinischen Daten sind jedoch gemischt. Ergebnisse aus Beobachtungsstudien mit Lungenkrebspatienten sind umstritten und das Potenzial von ACEIs/ARBs in der Krebsbehandlung ist noch nicht vollständig verstanden. Um Licht auf die möglichen Rollen von ACEIs/ARBs in der Antitumorbehandlung zu werfen, haben wir eine Metaanalyse durchgeführt, um die Auswirkungen von ACEIs/ARBs auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Lungenkrebspatienten zu bestimmen. Es wurden eine systematische Literaturrecherche und eine quantitative Analyse durchgeführt und gemäß einem vordefinierten Protokoll gemäß den Richtlinien „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“ (PRISMA) berichtet. Von Beginn der Studie bis Februar 2017 wurde eine systematische Literatursuche nach geeigneten Studien in PubMed, Embase und der Cochrane-Bibliothek durchgeführt. Die folgenden Schlüsselwörter und medizinischen Schlagwörter (MeSH) wurden verwendet: Antihypertensivum, Renin-Angiotensin-Systemblocker, RASBs,Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, ACEIs, Angiotensin-Rezeptorblocker, ARBs, Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker, Angiotensin-Rezeptorantagonisten UND Lungenneoplasma, Lungenneoplasma, Lungenkrebs, Lungenkrebs, Lungenkrebs UND Beobachtungsstudie, Kohortenstudie, Fallkontrollstudie, klinische Studie. Rezensionen, Fallberichte und Leitartikel wurden als nicht qualifiziert betrachtet. Wir haben außerdem die Referenzlisten aller relevanten Artikel durchsucht, um weitere möglicherweise in Frage kommende Artikel zu identifizieren. Zwei Gutachter haben die Artikel unabhängig voneinander nach Titel und Abstract anhand vorab festgelegter Eignungskriterien geprüft. Studien wurden aufgenommen, wenn sie die folgenden Einschlusskriterien erfüllten: (1) Das Studiendesign war eine Kohortenstudie oder Fallkontrollstudie oder eine randomisierte kontrollierte Studie; (2) die Studie untersuchte die Verwendung von ACEIS/ARBs in der Untersuchungspopulation; (3) die Studie verwendete klinisch relevante Ergebnisse wie PFS, OS, Tumorrezidiv oder Metastasierung. Diskrepanzen zwischen den Listen der beiden Gutachter mit den aufzunehmenden Artikeln wurden durch Diskussion gelöst. Wenn zwei oder mehr Studien überlappende Studienproben hatten, wurde nur die neueste oder vollständigste Studie in die Analyse einbezogen. Zwei Autoren führten die Datenextraktion unabhängig voneinander durch, wobei Meinungsverschiedenheiten durch Konsens oder einen erfahrenen dritten Autor gelöst wurden. Die extrahierten Daten umfassten den Namen des ersten Autors, das Veröffentlichungsjahr, das Land, das Alter, den Histologietyp, das Krebsstadium, die Bevölkerung gemäß dem ACEI- und ARB-Typ, den Beobachtungszeitraum, die Ergebnisse, die Hazard Ratios (HRs) mit den entsprechenden 95%-Vertraulichkeitsintervallen (95%-CIs) und die angepassten Kovariaten. Wenn mehrere HRs gemeldet wurden, wählten wir für unsere Metaanalyse diejenige mit der umfassendsten Anpassung aus. Wenn nur Kaplan-Meier-Kurven verfügbar waren, wurden die Daten aus den Überlebenskurven berechnet und die Schätzung der HR wurde dann mit der von Tierney et al. beschriebenen Methode durchgeführt. Die Qualitätsbewertung der in diese Metaanalyse aufgenommenen Studien wurde anhand der Kriterien der Newcastle Ottawa Scale (NOS) durchgeführt. Der höhere Wert von insgesamt neun Punkten zeigte eine höhere Qualität an, und die Studien, die 5 oder mehr der NOS-Kriterien erfüllten, wurden als von angemessener Qualität für die Metaanalyse erachtet. In dieser Metaanalyse berechneten wir gepoolte HRs mit ihren entsprechenden 95%-KIs, um die prognostische Bedeutung der Verwendung von ACEIs/ARBs bei Patienten mit Lungenkrebs zu beurteilen, und ein HR über 1 implizierte eine schlechtere Prognose für Patienten mit ACEIs/ARBs. Wir verwendeten für unsere Metaanalysen einen Ansatz mit einem Zufallseffektmodell, um sowohl die Heterogenität innerhalb als auch zwischen den Studien zu berücksichtigen. Die statistische Heterogenität der Effektschätzungen wurde mithilfe des Cochran-Q-Tests und der Higgins-I-Quadrat-Statistik ermittelt, und die I2-Werte ≥ 50 % wiesen auf eine signifikante Heterogenität hin. Für weitere Analysen wurden Untergruppen-Metaanalysen entsprechend der Histologie (NSCLC oder Pan-Lungenkrebs), Medikamententyp (ACEIs oder ARBs) und Tumorstadium (I-IIIa oder IIIb-IV) durchgeführt.Die Sensitivitätsanalyse wurde durch sequentielles Auslassen einzelner Studien durchgeführt, um die Stabilität der Ergebnisse dieser Metaanalyse zu untersuchen. Der Publikationsbias wurde mit Eggers Test und Beggs Trichterdiagramm bewertet. Wir führten alle Analysen mit der STATA-Software (Version 12.0, Stata Corp., College Station, Texas, USA) durch. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 wurde in statistischen Tests als signifikant angesehen.