Andrologie- Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Die Bedeutung des Keimbahnmosaikismus für das Auftreten von De-novo -Mutationsereignissen und seine notwendige Diagnose

Celine Chalas, Catherine Patrat

Keimbahnmosaik galt lange Zeit als sehr seltenes Phänomen, wurde aber aufgrund fehlender Diagnosemöglichkeiten unterschätzt. Dank der Entwicklung der NGS-Sequenzierung (Next Generation Sequencing), die in generationsübergreifenden Studien eingesetzt wird, kann das Vorkommen dieser Krankheit heute besser diagnostiziert werden. Die für dieses Phänomen charakteristischen genomischen Variationen können entweder Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) oder Kopienzahlvariationen (CNV) sein. De novo- Mutationen, die zu Keimbahnmosaik führen, können entweder prä- oder postzygot auftreten. Tritt die Mutation postzygot auf, kann sie in den Keimzellen, aber auch im Soma vorhanden sein. In diesem Fall ist der Mosaikträger aufgrund der geringen Expression der Mutation gesund. Die Mutation wird jedoch auf alle Zellen der Nachkommen übertragen, die die Krankheit exprimieren. Tritt das Mutationsereignis hingegen präzygot in den Keimzellen auf, findet keine Expression im Soma statt. Das Risiko einer Übertragung auf die Nachkommen hängt vom Prozentsatz der Keimzellen ab, die die Deletion tragen. Insbesondere in der väterlichen Keimbahn wurde nachgewiesen, dass dieses Risiko mit dem Alter des Vaters steigt und als väterlicher Alterseffekt bezeichnet wird. Tatsächlich bleibt der Pool spermatogonialer Stammzellen (SSCs) während der gesamten Lebensspanne eines Mannes durch eine hohe Zellteilungsrate erhalten, wodurch mit zunehmendem Alter das Risiko von Mitosefehlern steigt. In einigen Fällen verschafft die erworbene Mutation den SSCs einen Wachstumsvorteil, was zur klonalen Expansion mutierter Zellen im Hoden führt und dadurch die Zahl der Spermien mit den pathogenen Mutationen erhöht. In diesem Fall wäre die beste Diagnose eine Spermienanalyse, um die Diagnose sicherzustellen und das genaue Übertragungsrisiko abzuschätzen. Es ist also unbedingt erforderlich, eine Routinediagnostik von Spermien zur Suche nach Keimbahnmosaik zu entwickeln.