Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Die Metabolomik von Stickstoffmonoxid und reaktiven Stickstoffspezies im immuneditierenden Tumormilieu: Einfluss von Stickoxid-modulierenden Therapien

Ashok R. Amin

Stickstoffmonoxid (NO), reaktive Stickstoff- und Sauerstoffspezies, Hypoxie, L-Arginin-Metabolite und Peroxynitrit sind Faktoren, die in verschiedenen Stadien der Karzinogenese eine Rolle spielen. NO trägt zu verschiedenen Funktionen im Tumormilieu bei, beispielsweise zur Verstärkung der Immunsuppression, zur Aufrechterhaltung der Anergie gegenüber tumorassoziierten Antigenen, zur Stimulierung der Angiogenese, zur Steigerung des Tumorwachstums und der Invasivität sowie zur Modulation der Autophagie. Die meisten Zellen im Tumormilieu setzen entweder NO frei und/oder haben aufgrund des Einflusses von NO veränderte physiologische Funktionen. Krebszellen entwickeln sich in einen Stoffwechselzustand, in dem sie reaktive Stickstoff- und Sauerstoffspezies tolerieren und reduzieren, um oxidativen Schäden zu entgehen. Diese Krebszellen im Tumormilieu hemmen die zelluläre Infiltration von Effektor-Immunzellen in das Krebsmilieu. Erhöhte Konzentrationen von CCAAT-Enhancer-bindenden Proteinen wie C/EBP α und β sind für die Genexpression der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) und anderer Transkripte erforderlich, um eine immunsuppressive Umgebung in wachsenden Tumoren aufrechtzuerhalten. Die immuneditierenden Eigenschaften reaktiver Stickstoff- und Sauerstoff-modifizierter Metaboliten verändern die Funktionen von: intratumoralen Chemokinen, T-Zell-Rezeptoren, antigenspezifischen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), zytotoxischen T-Lymphozyten, myeloiden Suppressivzellen (MDSCs), Genexpression, Tumorsuppressorgenen und Interferon-Reaktionen, die zusammen eine Gegenreaktion der Tumorimmunität bewirken. Neuere Studien zeigen, dass reaktive Stickstoffspezies, die eine tumorvermittelte Immunflucht fördern, durch Gentherapie, Immuntherapie und Chemotherapie rückgängig gemacht werden können, indem eine übermäßige Stickoxidansammlung gezielt oder gemeinsam gezielt angegangen wird.