Zeitschrift für Zellsignalisierung
Offener Zugang
ISSN: 2576-1471
ISSN: 2576-1471
Chappell MC, Pirro NT, Melo AC, Tallant EA, Gallagher PE
Ellagitanine sind natürliche und komplexe Polyphenolverbindungen, die in Lebensmitteln und handelsüblichen Nahrungsergänzungsmitteln angereichert sind. Sie werden zunächst zu Ellagsäure hydrolysiert und anschließend vom Darmmikrobiom zu Urolithinen metabolisiert. Ellagitanine gehören zu einer Reihe endogener Verbindungen, die in Früchten, Nüssen und Gemüse vorkommen und eine herzschützende Ernährung für den Menschen darstellen; ihre schützende Wirkung kann jedoch auf einer Biotransformation zu Urolithinen beruhen. Eine chronische Behandlung mit Urolithin A bewirkt in experimentellen Modellen von Hirn-, Herz- und Nierenverletzungen antifibrotische und entzündungshemmende Wirkungen. Da die zellulären Wirkungen und Signalereignisse von Urolithin A in Nierenzellen nicht definiert sind, untersuchten wir den Einfluss von Urolithin A auf den TGF-β-PAI-1-Signalweg in NRK-52e-Zellen, einem gut charakterisierten Modell des proximalen Tubulusepithels und der durch TGF-β induzierten Signalgebung. TGF-β stimulierte die PAI-1-Freisetzung um das 12-fache, was sowohl durch Urolithin A als auch durch den TGF-β-Rezeptorkinasehemmer SB525334 aufgehoben wurde. Die PAI-1-Reaktion auf TGF-β wurde auch durch die EGF-Rezeptor (EGFR)-Kinasehemmer AG1478 und Lapatinib blockiert, was bedeutet, dass die EGFR-Transaktivierung durch TGF-β die PAI-1-Freisetzung in den Nierenzellen auslöst. Tatsächlich stimulierte EGF direkt die PAI-1-Freisetzung, die sowohl durch Urolithin A als auch durch die EGFR-Hemmer aufgehoben wurde. Darüber hinaus blockierten sowohl Urolithin A als auch AG1478 die durch EGF induzierte EGFR-Autophosphorylierung. Die vorliegenden Studien legen nahe, dass das Mikrobiomprodukt Urolithin A die stimulierte Freisetzung von PAI-1 aufhebt, indem es die Phosphorylierung (Aktivierung) des EGFR in NRK-52e-Nierenepithelzellen blockiert.