Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Der posttranskriptionelle Regulator EIF2S3 und Geschlechtsunterschiede beim Hund: Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung, Arzneimittelwirksamkeit und Sicherheitsprofile

Tamara J Nicolson, Philip D Glaves und Ruth RA Roberts

Canis familiaris, der Haushund, ist eine wichtige Tierart für die präklinische Arzneimittelentwicklung, einschließlich der Toxizitätsbewertung. Mit dem Aufkommen von Daten zur geschlechtsdimorphen Toxizität in der Klinik wird das Thema der Geschlechtsunterschiede im Zusammenhang mit der Arzneimitteltoxizität an Bedeutung gewinnen. Viele der aufkommenden klinischen Daten lassen sich nicht ohne Weiteres mit Unterschieden bei Körpergewicht oder Körperfett erklären – daher könnten die Geschlechtsunterschiede mit komplexeren hormonellen und/oder möglicherweise zugrunde liegenden Unterschieden im Genausdruck zusammenhängen. Der Hund weist auch einige Geschlechtsunterschiede bei der durch Arzneimittel verursachten Toxizität auf; daher untersuchten wir in der vorliegenden Studie Unterschiede auf der Ebene des Genausdrucks zwischen männlichen und weiblichen Hunden in ausgewählten für die Toxizität relevanten Geweben. Wir versuchten herauszufinden, ob wichtige Unterschiede im Genausdruck bestehen und ob diese Geschlechtsunterschiede sich ggf. auf Krankheitszustände, den Arzneimittelstoffwechsel und die Toxizität auswirken könnten. Wir untersuchten die Genexpression im Herzen (Ventrikel und Vorhof) sowie in den wichtigsten Geweben für Arzneimittelaufnahme, -stoffwechsel und -ausscheidung, nämlich Magen-Darm-Trakt (Ileum), Leber und Niere (Medulla und Kortex) und führten eine In-silico-Signalweganalyse durch, um wichtige Signalwege aufzuklären, die möglicherweise von geschlechtsdimorphen Expressionsprofilen beeinflusst werden.
Überraschenderweise konnten wir zeigen, dass der posttranskriptionelle Regulator EIF2S3 in allen sechs untersuchten Geweben durchgängig hervorgehoben wird: Das Gen war bei Rüden in allen untersuchten Geweben fast dreimal überexprimiert als bei Hündinnen. Diesem Befund steht die Beobachtung gegenüber, dass die große Mehrheit der Gene keine Unterschiede aufwies und dass diejenigen, bei denen Unterschiede festgestellt wurden, diese auf ein oder zwei Gewebe beschränkt waren. Daher war die Entdeckung, dass EIF2S3 so große Unterschiede aufwies (die allen untersuchten Geweben gemeinsam sind), ein faszinierender Befund. Die Signalweganalyse ergab, dass bei männlichen und weiblichen Hunden gewebespezifische geschlechtsdimorphe Profile erkennbar sind; interessanterweise scheint EIF2S3 bei diesen Signalwegen eine Schlüsselrolle zu spielen. Die hohe Homologie mit dem menschlichen EIF2S3 lässt vermuten, dass es auch bei Geschlechtsunterschieden beim Menschen eine ähnliche Rolle spielt.