Zeitschrift für Leukämie
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Abstrakt

Therapeutische Kombination aus nanoliposomalem Safingol und nanoliposomalem Ceramid bei akuter myeloischer Leukämie

Timothy J. Brown, Aileen M. Garcia, Lindsey N. Kissinger, Sriram S. Shanmugavelandy, Xujung Wang1, Myles C. Cabot, Mark Kester, David F. Claxton1 und Brian M. Barth

Neue Ansätze zur Verbesserung der Wirksamkeit von Ceramid-basierten Therapeutika sind für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) von Interesse. Ceramid ist ein bioaktives Sphingolipid, das seit langem als Induktor der Apoptose bekannt ist. Wir haben die Entwicklung von nanoliposomalem C6-Ceramid (Lip-C6) als Krebstherapeutikum vorangetrieben und uns kürzlich mit der Verbesserung seiner therapeutischen Wirksamkeit befasst. Der Ceramid-Katabolismus durch saure Ceramidase und anschließend Sphingosinkinase 1 führt zum Metaboliten onkogenes Sphingosin-1-Phosphat (S1P). Daher haben wir in der vorliegenden Studie die Hypothese aufgestellt, dass die gezielte Beeinflussung dieses Stoffwechselwegs mit dem Sphingosinkinase-1-Inhibitor Safingol die Anti-AML-Wirksamkeit von Lip-C6 erhöhen würde. Wir haben Nanoliposomen, die Safingol (Lip-Saf) einkapseln, in Kombination mit Lip-C6 unter Verwendung von AML-Zelllinien und primären AML-Patientenproben erzeugt und bewertet. Diese Kombination zeigte eine synergistische therapeutische Wirksamkeit bei Verwendung von HL-60- und KG-1-Zellen und eine additive Wirksamkeit bei Verwendung von HL-60/VCR-Zellen. Im Gegensatz dazu ergab die Kombination von Lip-C6 und Lip-Saf einen antagonistischen Effekt bei Verwendung der murinen AML-Zelllinie C1498, und dieser Effekt korrelierte mit einer Zunahme der Autophagie als wirksamem Überlebensmechanismus bei Leukämie. Interessanterweise beobachteten wir durch Verwendung eines Inhibitors der Ceramid-Glykosylierung, nanoliposomalem Tamoxifen, eine synergistische Anti-AML-Wirksamkeit bei Verwendung der Zelllinie C1498, was zeigt, dass einzigartige Manipulationen des Ceramid-Stoffwechsels bei verschiedenen AMLs vorherrschend sein können. Schließlich untersuchten wir sowohl AML-Proben von primären Patienten mit günstiger als auch mit schlechter Prognose und beobachteten eine kombinatorische Wirksamkeit von Lip-C6 und Lip-Saf. Dies spiegelte sich in einer Abnahme der Autophagie und einer damit einhergehenden Zunahme der Apoptose sowie der Fähigkeit zur Blockierung der Koloniebildungsfähigkeit wider. Insgesamt zeigten diese Ergebnisse, dass die Wirksamkeit von Lip-C6 als experimentelle Anti-AML-Therapie durch die Kombination mit Inhibitoren des Ceramid-Stoffwechsels dramatisch gesteigert werden kann.