Zeitschrift für Leukämie
Offener Zugang

Abstrakt

Therapieresistenz gegenüber Signalweghemmern bei chronischer lymphatischer Leukämie

Nawar Maher*, Samir Mouhssine, Gianluca Gaidano

Die Therapieoptionen für Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) basieren auf Signalweg-Inhibitoren, die auf die Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK) oder das B-Zell-Lymphom 2 (BCL2) abzielen, während die Chemo-Immuntherapie (CIT) auf Fälle beschränkt ist, in denen Signalweg-Inhibitoren nicht verfügbar oder zugänglich sind. Zu den Biomarkern für die Therapieresistenz gegenüber CIT zählen der nicht mutierte Status der variablen Gene der schweren Immunglobulinkette und genetische Veränderungen von TP53 , NOTCH1 und BIRC3 . Erworbene Mutationen der Gene BTK und PLCG2 stellen die häufigsten Resistenzmechanismen bei Patienten dar, die eine Therapie auf Basis kovalenter BTK-Inhibitoren (BTKi) erhalten. Die häufigsten BTK- Mutationen sind C481S und C481R und beeinträchtigen die Bindung des Arzneimittels an sein Ziel. Mutationen von PLCG2 fördern die B-Zell-Rezeptor-Signalisierung trotz BTK-Hemmung. Kürzlich wurden mehrere BTK- Punktmutationen gemeldet, die eine erworbene Resistenz gegen nicht-kovalente BTKi verursachen, darunter T474I , L528W , A428D , M437R und V416L . Bei BCL2-Hemmern (BCL2i) verringern oder behindern mehrere Mutationen, die das BCL2- Gen betreffen, die Bindungsaffinität zwischen BCL2i Venetoclax und dem anti-apoptotischen BCL2-Protein. Die G101V-Substitution ist die häufigste BCL2- Mutation und verringert die klinische Reaktion auf Venetoclax. Bei CLL-Patienten mit Resistenz gegen Venetoclax wurden mehrere weitere BCL2- Mutationen festgestellt. Interessanterweise treten bei einem Teil der Venetoclax-resistenten Patienten ein erworbener 8p-Verlust und ein 1q-Gewinn auf und deregulieren die Expression des anti-apoptotischen MCL1- Gens. Leukämiezellen, die durch 8p-Verlust und 1q-Gewinn gekennzeichnet sind, weisen eine erhöhte Resistenz gegen Venetoclax auf und sind stärker empfindlich gegenüber MCL1- Hemmung. Kenntnisse über die molekularen Mechanismen der Resistenz gegen Signalweg-Hemmer können helfen, die Sequenzierung und Kreuzresistenz verfügbarer Medikamente besser zu verstehen und können zur Entwicklung eines Präzisionsmedizin-Algorithmus beitragen, der auf den einzelnen CLL-Patienten angewendet werden kann.