Zeitschrift für Tumorforschung
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Abstrakt

Tumor- und Krebsimmunologie 2017: Abwesenheit von Grail fördert Antitumoraktivität von CD8+-T-Zellen - Roza Nurieva - MD Anderson Cancer Center

Rosa Nurieva

Die T-Zell-Toleranz ist ein großes Hindernis für eine erfolgreiche Krebsimmuntherapie. Daher ist es von höchster Priorität, Strategien zur Überwindung der Immuntoleranz zu entwickeln. Hier berichten wir, dass die Expression der E3-Ubiquitinligase Grail in CD8+-T-Zellen, die in transplantierte Lymphomtumoren infiltriert sind, signifikant hochreguliert ist und dass ein Grail-Mangel eine langfristige Tumorkontrolle ermöglicht. Wichtig ist, dass der therapeutische Transfer Grail-defizienter CD8+-T-Zellen ausreichte, um etablierte Tumoren zu unterdrücken. Mechanistisch gesehen verstärkte der Verlust von Grail die Anti-Tumor-Reaktivität und Funktionalität von CD8+-T-Zellen. Darüber hinaus zeigten Grail-defiziente CD8+-T-Zellen eine erhöhte IL-21R-Expression und Überempfindlichkeit auf IL-21-Signale, da Grail die Ubiquitinierung und Degradation von IL-21R fördert. Darüber hinaus exprimierten aus Lymphompatienten isolierte CD8+-T-Zellen im Vergleich zu normalen Spendern hohe Grail-Werte und niedrigere IL-21R-Werte. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass Grail ein entscheidender Faktor ist, der die Funktion von CD8+-T-Zellen kontrolliert, und ein potenzielles Ziel zur Steigerung der CTL-Aktivität ist. AT-Zellen sind eine Art Lymphozyten, die sich im Thymusorgan (daher der Name) bilden und eine zentrale Rolle bei der Immunreaktion spielen. Immunbakterien können von anderen Lymphozyten durch die Anwesenheit eines T-Zell-Rezeptors auf der Zelloberfläche unterschieden werden. Diese Immunzellen beginnen als Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark stammen, und entwickeln sich zu mehreren spezifischen Arten von T-Zellen, sobald sie in das Thymusorgan übergesiedelt sind. Die Abspaltung von Immunbakterien geht noch weiter, nachdem sie den Thymus verlassen haben. Gruppen spezifischer, isolierter T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Bildung der Immunreaktion, indem sie eine Reihe von immunbezogenen Funktionen bieten. Eine dieser Funktionen ist die Zerstörung von Immunzellen, die von T-Zellen auf verschiedene Weise ausgeführt wird: CD8+ T-Zellen, auch „Henkerzellen“ genannt, sind zytotoxisch – das heißt, sie können sowohl mit Viren infizierte Zellen als auch Krebszellen direkt töten. CD8+ T-Zellen sind außerdem in der Lage, bei der Initiierung einer Immunreaktion kleine Signalproteine, sogenannte Zytokine, zu verwenden, um andere Zellen zu rekrutieren. Eine andere Population von T-Zellen, die CD4+ T-Zellen, fungiert als „Assistentenzellen“. Im Gegensatz zu CD8+ Henker-T-Zellen töten diese CD4+ Assistenten-T-Zellen Zellen indirekt, die als fremd erkannt werden: Sie bestimmen, ob und wie verschiedene Teile des Immunsystems auf eine bestimmte, sichtbare Bedrohung reagieren. Assistenten-T-Zellen verwenden außerdem Zytokine, um regulatorische B-Zellen direkt und andere Zellpopulationen indirekt zu beeinflussen. Administrative T-Zellen sind eine weitere typische Population dieser Zellen, die das grundlegende Immunsystem bilden, mit dessen Hilfe immunologische Zellen angreifende Zellen von „körpereigenen“ Zellen unterscheiden können – und so immunologische Zellen daran hindern, fälschlicherweise eine Reaktion gegen sich selbst auszulösen (was per Definition eine „Immunsystem“-Reaktion wäre).Daher werden diese regulatorischen T-Zellen auch als „Silencer“-T-Zellen bezeichnet. Diese gleichen selbstaktiven Zellen werden von Krebszellen mitausgewählt, um die Erkennung von und eine Immunreaktion gegen Krebszellen zu verhindern. Alle T-Zellen gehen von c-kit+Sca1+ hämatopoetischen undifferenzierten Bakterien (HSC) aus, die im Knochenmark leben. Manchmal kann die Quelle während der frühen Entwicklungsphase die fötale Leber sein. Die HSC teilen sich dann in multipotente Erzeuger (MPP), die das Potenzial haben, sowohl myeloide als auch lymphatische Zellen zu werden. Der Trennungsprozess wird dann zu einem normalen lymphatischen Erzeuger (CLP) fortgesetzt, der sich nur in T-, B- oder NK-Zellen teilen kann. Diese CLP-Zellen wandern dann über das Blut in den Thymus, wo sie sich einnisten. Die frühesten Zellen, die im Thymus auftauchen, werden als doppelt negativ bezeichnet, da sie weder den CD4- noch den CD8-Co-Rezeptor exprimieren. Die neu entdeckten CLP-Zellen sind CD4-CD8-CD44+CD25-ckit+-Zellen und werden als frühe Thymuserzeugerzellen (ETP) bezeichnet. Diese Zellen durchlaufen dann eine Reihe von Teilungen und regulieren die C-Einheit herunter und werden als DN1-Zellen bezeichnet.