Zeitschrift für Tumorforschung
Offener Zugang
ISSN: 2684-1258
ISSN: 2684-1258
Han-Weidong
Problemstellung: Begrenzte Möglichkeiten für wirksame Behandlungen und eine düstere Prognose bei metastasiertem Pankreasadenokarzinom (mPA) und Gallenwegskrebs (BTCs) erfordern die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Methodik und theoretische Orientierung: Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist aufgrund seiner häufigen Überexpression in epithelialen Tumoren ein bekannter Kandidat für therapeutisches Ziel. Ziel dieser Studie ist es, unsere klinische Studie (NCT01869166) einer EGFR-spezifischen, chimären, Antigenrezeptor-generierten autologen T-Zelle (CAR T-EGFR)-basierten therapeutischen Modalität auf mPA und mBTCs auszuweiten, um ihre Durchführbarkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Patienten wurden aufgenommen, wenn in Tumorproben durch immunhistochemische Färbung ein EGFR+-Verhältnis von >50 % festgestellt wurde. Die CAR-Kopienzahl im peripheren Blut wurde seriell gemessen, um die therapeutischen Zyklen zu bestimmen. Ergebnisse: Insgesamt 34 Patienten, darunter 12 mPA und 22 mBTCs, erhielten innerhalb von 6 Monaten 1 bis 3 Zyklen Zellinfusionen (Bereich von 0,6 bis 4,1×106/kg, mittlere Dosis 2,3×106/kg). Zu den akuten Toxizitäten gehörten das infusionsbedingte Fiebersyndrom (Grad 1/2 in 34 Fällen) und Lungenödem/Pleuraerguss (Grad 3 in 4 Fällen). Zu den häufigsten Toxizitäten, die 1 Woche nach den Zellinfusionen auftraten, gehörten das Fiebersyndrom (Grad 1/2 in 11 Fällen), begleitet von erhöhten Serumzytokinwerten wie IL6 und/oder TNFα und CRP sowie Schleimhaut-/Hautschäden (Grad 1/2 in 19 Fällen). Von 31 Patienten, die mit Nab-Paclitaxel/Cyclophosphamid konditionierten Zellinfusionen behandelt wurden, erreichten 5 8–16 Wochen PR und 5 4–12 Wochen SD (mPA-Patienten), 1 erreichte eine 22 Monate anhaltende CR und 10 hatten 6–56 Wochen SD (BTC-Patienten). 3 BTC-Patienten wurden angesichts ihrer Verträglichkeit und der relativ geringen Krankheitslast nur mit Zellinfusionen behandelt, 1 erreichte eine 20 Monate anhaltende CR, 1 hatte 8,5 Monate PR und 1 9 Monate SD. Schlussfolgerung und Bedeutung: Diese Studie hat die kontrollierbare Sicherheit und Wirksamkeit der EGFR-gezielten CAR-T-Therapie weiter aufgezeigt und die Grundlage für eine weitere optimale Kombinationsstrategie geschaffen. Illusorische Antigenrezeptoren sind Rezeptorproteine, die entwickelt wurden, um T-Zellen die neue Fähigkeit zu verleihen, sich auf ein bestimmtes Protein zu fokussieren. Die Rezeptoren sind phantasievoll, weil sie sowohl antigenautorisierende als auch T-Zell-aktivierende Funktionen in einem einzigen Rezeptor vereinen. Bei der Vehikel-T-Zell-Therapie werden mit CARs aufgebaute T-Zellen zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt. Das Ziel der CAR-T-Immuntherapie besteht darin, T-Zellen so zu verändern, dass sie Krebszellen erkennen, um sie effektiver angreifen und zerstören zu können. Forscher entnehmen T-Zellen von Menschen, modifizieren sie genetisch und implantieren dann die daraus resultierenden CAR-T-Zellen in Patienten, um deren Tumore anzugreifen. Vehikel-T-Zellen können entweder aus T-Zellen im eigenen Blut eines Patienten (autolog) oder aus den T-Zellen eines anderen gesunden Spenders (allogen) gewonnen werden. Wenn diese T-Zellen aus einem Menschen entnommen werden, sind sie genetisch darauf ausgelegt, ein bestimmtes CAR zu reproduzieren.Dies programmiert sie, sich auf ein Antigen zu konzentrieren, das auf der Außenseite von Tumoren vorhanden ist. Aus gesundheitlichen Gründen sind CAR-T-Zellen so konzipiert, dass sie spezifisch auf ein Antigen reagieren, das auf einem Tumor vorkommt, aber nicht auf gesunden Zellen. Nachdem CAR-T-Zellen in einen Patienten implantiert wurden, wirken sie als „lebende Medizin“ gegen Krebszellen. Wenn sie mit ihrem Zielantigen auf einer Zelle interagieren, binden sich CAR-T-Zellen daran und werden aktiviert. Dann vermehren sie sich weiter und werden zytotoxisch. Vehikel-T-Zellen zerstören Zellen durch mehrere Mechanismen, darunter eine umfassende stimulierte Zellvermehrung, wodurch sie für andere lebende Zellen schädlicher werden (Zytotoxizität) und indem sie eine erhöhte Freisetzung von Substanzen verursachen, die andere Zellen beeinflussen können, wie Zytokine, Interleukine und Wachstumsfaktoren. Bakterien des Immunsystems sind genetisch darauf programmiert, speziesspezifische Antigenrezeptoren zu aktivieren, die speziell auf Antigene auf den Tumorzellen eines Patienten ausgerichtet sind. Dann werden sie in den Patienten injiziert, wo sie die Krebszellen angreifen und zerstören. Der intrazelluläre Austausch von T-Zellen, die CARs exprimieren, ist ein vielversprechender Kampf gegen Krebs, da CAR-modifizierte T-Zellen so programmiert werden können, dass sie praktisch jedes tumorassoziierte Antigen angreifen. Frühe CAR-T-Zell-Forschungen konzentrierten sich auf Bluttumore. Die ersten bestätigten Medikamente verwenden CARs, die auf das Antigen CD19 abzielen, das bei B-Zell-definierten Erkrankungen wie akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLB-CL) vorkommt. Außerdem laufen Bemühungen, CARs zu entwickeln, die auf zahlreiche andere Blutkrebsantigene abzielen, darunter CD30 bei unkontrollierbarem Hodgkin-Lymphom; CD33, CD123 und FLT3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML); und BCMA bei verschiedenen Myelomen. Hartnäckige Tumore haben eine immer schwierigere Aufgabe aufgeworfen. Der Nachweis guter Antigene war schwierig: Solche Antigene müssen auf den meisten Krebszellen stark exprimiert sein, fehlen jedoch in normalen Geweben weitgehend. Vehikel-T-Zellen werden außerdem nicht effektiv in das Zentrum harter Tumormassen befördert, und die unfreundliche Tumormikroumgebung hemmt die T-Zellaktivität.Sie erhöhen ihre Schädlichkeit für andere lebende Zellen (Zytotoxizität) und verursachen eine erhöhte Freisetzung von Substanzen, die andere Zellen beeinflussen können, wie Zytokine, Interleukine und Wachstumsfaktoren. Immunsystembakterien sind genetisch darauf ausgelegt, spezifizierte Antigenrezeptoren zu aktivieren, die speziell auf Antigene auf den Tumorzellen eines Patienten ausgerichtet sind. Anschließend werden sie in den Patienten injiziert, wo sie die Krebszellen angreifen und zerstören. Der zelluläre Austausch von T-Zellen, die CARs aktivieren, ist ein vielversprechender Antigenhemmer in der Krebstherapie, da CAR-modifizierte T-Zellen so programmiert werden können, dass sie praktisch jedes tumorassoziierte Antigen angreifen. Die frühe CAR-T-Zellforschung konzentrierte sich auf Bluttumoren. Die ersten zugelassenen Medikamente verwenden CARs, die auf das Antigen CD19 abzielen, das bei B-Zell-determinierten Erkrankungen wie akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLB-CL) vorkommt. Es laufen auch Bemühungen, CARs zu entwickeln, die auf zahlreiche andere Blutkrebsantigene abzielen, darunter CD30 bei unkontrollierbarem Hodgkin-Lymphom, CD33, CD123 und FLT3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und BCMA bei verschiedenen Myelomen. Robuste Tumore haben ein immer schwierigeres Ziel aufgeworfen. Der Nachweis guter Antigene war schwierig: Solche Antigene müssen auf den meisten Krebszellen stark exprimiert sein, auf normalen Geweben jedoch weitgehend fehlen. Vehikel-T-Zellen werden außerdem nicht effizient in das Zentrum robuster Tumormassen befördert, und die unfreundliche Tumormikroumgebung hemmt die T-Zellaktivität.Sie erhöhen ihre Schädlichkeit für andere lebende Zellen (Zytotoxizität) und verursachen eine erhöhte Freisetzung von Substanzen, die andere Zellen beeinflussen können, wie Zytokine, Interleukine und Wachstumsfaktoren. Immunsystembakterien sind genetisch darauf ausgelegt, spezifizierte Antigenrezeptoren zu aktivieren, die speziell auf Antigene auf den Tumorzellen eines Patienten ausgerichtet sind. Anschließend werden sie in den Patienten injiziert, wo sie die Krebszellen angreifen und zerstören. Der zelluläre Austausch von T-Zellen, die CARs aktivieren, ist ein vielversprechender Antigenhemmer in der Krebstherapie, da CAR-modifizierte T-Zellen so programmiert werden können, dass sie praktisch jedes tumorassoziierte Antigen angreifen. Die frühe CAR-T-Zellforschung konzentrierte sich auf Bluttumoren. Die ersten zugelassenen Medikamente verwenden CARs, die auf das Antigen CD19 abzielen, das bei B-Zell-determinierten Erkrankungen wie akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLB-CL) vorkommt. Es laufen auch Bemühungen, CARs zu entwickeln, die auf zahlreiche andere Blutkrebsantigene abzielen, darunter CD30 bei unkontrollierbarem Hodgkin-Lymphom, CD33, CD123 und FLT3 bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und BCMA bei verschiedenen Myelomen. Robuste Tumore haben ein immer schwierigeres Ziel aufgeworfen. Der Nachweis guter Antigene war schwierig: Solche Antigene müssen auf den meisten Krebszellen stark exprimiert sein, auf normalen Geweben jedoch weitgehend fehlen. Vehikel-T-Zellen werden außerdem nicht effizient in das Zentrum robuster Tumormassen befördert, und die unfreundliche Tumormikroumgebung hemmt die T-Zellaktivität.Darüber hinaus werden Fahrzeug-T-Zellen nicht effizient in den Fokus starker Tumormassen transportiert, und das ungünstige Tumor-Mikroambiente hemmt die T-Zell-Aktivität.Darüber hinaus werden Fahrzeug-T-Zellen nicht effizient in den Fokus starker Tumormassen transportiert, und das ungünstige Tumor-Mikroambiente hemmt die T-Zell-Aktivität.