Chemotherapie: Offener Zugang
Offener Zugang

Abstrakt

Tumorspezifische Induktion von oxidativem Stress mit Dichloracetat und Auranofin kann die Wirksamkeit der PARP-Hemmung bei der Krebsbekämpfung ergänzen

Mark F. Mc Carty

Die PARP-Hemmung kann die Überlebenschancen von Krebspatienten verbessern, deren Tumore eine eingeschränkte Fähigkeit zur homologen Rekombination aufweisen, wie etwa Keimbahn- oder somatische Mutationen in BRCA. Die Wirksamkeit einer solchen Therapie sollte größer sein, wenn die Rate, mit der die DNA von Krebszellen Einzelstrangbrüche erleidet, erhöht wird. Da oxidativer Stress die Entstehung solcher Brüche fördert, können Maßnahmen, die den oxidativen Stress bei Krebs steigern – vorzugsweise etwas selektiv – sinnvolle Adjuvantien der PARP-Therapie sein. Bei den vielen Krebsarten, die das Warburg-Phänomen aufweisen, kann Dichloracetat eine erhöhte mitochondriale Bildung von Oxidantien fördern, indem es mehr Pyruvat zur Oxidation im Krebs-Zyklus leitet. Die gleichzeitige Verabreichung des Arthritis-Medikaments Auranofin könnte die mitochondriale Freisetzung von Wasserstoffperoxid weiter steigern, indem es indirekt Peroxiredoxin-3 hemmt, die wichtigste mitochondriale Quelle der Peroxidaseaktivität. Das Kupferchelat-Medikament Tetrathiomolybdat, das in der Krebstherapie als antiangiogenes Mittel eingesetzt wird, kann den Superoxidspiegel steigern, indem es die Aktivität der Kupfer-Zink-abhängigen zytosolischen Superoxiddismutase verringert. Eine episodische intravenöse Infusion von hochdosiertem Ascorbat könnte ebenfalls eingesetzt werden, um den oxidativen Stress im Krebs zu erhöhen und so die PARP-Inhibitor-Therapie zu ergänzen. Das Potenzial von Dichloracetat, Auranofin, Tetrathiomolybdat und intravenösem Ascorbat zur Steigerung der krebshemmenden Wirksamkeit von Olaparib (oder anderen PARP-Inhibitoren) könnte in Zellkultur- und Nagetiermodellen beurteilt werden.