Zeitschrift für klinische und zelluläre Immunologie
Offener Zugang
ISSN: 2155-9899
ISSN: 2155-9899
Michaeline L. Hebron, Irina Lonskaya, Paul Olopade, Sandra T. Selby, Fernando Pagan und Charbel EH Moussa
Ziele: Neuroinflammation ist bei α-Synucleinopathien und Tauopathien häufig; und es gibt Belege, die auf einen Zusammenhang zwischen der Tyrosinkinase Abl und Neurodegeneration schließen lassen. Abl reguliert α-Synuclein hoch und fördert die Tau-Hyperphosphorylierung (p-Tau), während Abl-Inhibitoren die Autophagie-Clearance erleichtern.
Methoden: Ein Modell der α-Synucleinopathie, das menschliches mutiertes A53T α-Synuclein enthält und gleichzeitig einen Anstieg von murinem p-Tau aufweist, wurde verwendet, um die immunologische Reaktion auf die Abl-Hemmung zu bestimmen.
Ergebnisse: Bei alten A53T-Mäusen wurden altersabhängige Veränderungen der Gehirnimmunität beobachtet, darunter Verlust von IL-10 und verringerte IL-2- und IL-3-Werte. Gehirn-CCL2 und CCL5 waren verringert, aber CX3CL1 blieb konstant erhöht. Junge A53T-Mäuse zeigten unterschiedliche systemische und zentrale Immunprofile parallel zu erhöhten Blutmarkern der adaptiven Immunität, was auf eine frühe systemische Immunreaktion hindeutet. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), darunter Nilotinib und Bosutinib, reduzierten α-Synuclein und p-Tau im Gehirn und in der Peripherie und modulierten die immunologischen Reaktionen im Blut. TKIs beeinflussten IL-10 im Gehirn nicht, veränderten jedoch die Werte aller gemessenen Blutimmunmarker mit Ausnahme von CX3CL1. TKIs veränderten die Mikrogliamorphologie und reduzierten die Anzahl der Astrozyten und dendritischen Zellen, was auf eine vorteilhafte Regulierung der Mikroglia hindeutet.
Schlussfolgerungen: Diese Daten zeigen, dass die Tyrosinkinasehemmung die Neuroinflammation über frühe Veränderungen des peripheren Immunprofils beeinflusst, was zu einer Modulation der neuroimmunologischen Reaktion auf α-Synuclein und p-Tau führt.