Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Virale Kinetik des Y448H HCV NS5B-Polymerase-Mutanten bei Patienten, die mit dem HCV-Inhibitor Tegobuvir (GS-9190) behandelt wurden

Karin S. Ku, Derrick D. Goodman, Andrew S. Bae, Michael D. Miller, Hongmei Mo und Evguenia S. Svarovskaia

Tegobuvir (GS-9190) ist ein neuartiger nicht-nukleosidischer NS5B-Polymerasehemmer des Hepatitis-C-Virus (HCV), der die HCV-Replikation bei HCV-infizierten Patienten des Genotyps (GT) 1 wirksam hemmt. Die NS5B-Y448H-Mutation war die am häufigsten ausgewählte Mutation bei Patienten, die Tegobuvir erhielten. In dieser Studie verwendeten wir eine allelspezifische PCR (AS-PCR), um die Y448H-Kinetik zu überwachen und die vorbestehenden Y448H-Werte bei HCV-infizierten Patienten und Replikonzellen zu schätzen. Y448H ASPCR wurde mit einem 0,5 %-Test-Cut-off entwickelt, um mit Tegobuvir behandelte Replikonzellen und Proben von HCV-infizierten GT-1-Patienten zu testen, die 8 Tage lang eine Tegobuvir-Monotherapie erhielten. Durch Populationssequenzierung konnte Y448H zu Studienbeginn in Serumproben von keinem der 65 an der Studie teilnehmenden Patienten nachgewiesen werden. Mithilfe der empfindlicheren AS-PCR wurde Y448H zu Studienbeginn bei 62/65 Patienten bestimmt und bei 5/62 Patienten zu >0,5 % nachgewiesen. Längsschnittliche Patientenproben wurden getestet, um die Replikationskinetik von Y448H während der 8-tägigen Tegobuvir-Monotherapie zu überwachen. Die Replikationskinetik des mutierten Virus wurde verwendet, um eine mittlere Y448H-Basisfrequenz von 0,025 % (-3,6 log10) zu extrapolieren. Für die In-vitro-Selektion von GT 1b-Tegobuvir-behandelten Replikonzellen wurden die bereits vorhandenen Y448H-Werte ähnlich auf 0,015 % (-3,8 log10) geschätzt. Vorhandene Konzentrationen der medikamentenresistenten Variante Y448H lassen auf eine maximale HCV-RNA-Reduktion von 3,6 log10 während einer Monotherapie mit optimalen Dosen von NS5B-Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren schließen, die Y448H selektieren. Diese Ergebnisse helfen bei der Vorhersage der viralen Reaktion des Patienten und bei der Studiengestaltung, um eine maximale antivirale Reaktion zu erzielen.