Zeitschrift für antivirale und antiretrovirale Medikamente
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Abstrakt

Viruzide Aktivität neu synthetisierter Chalkonderivate gegen das H1N1-Virus wird durch Studien zum molekularen Docking und zur Membraninteraktion unterstützt

Pradip S, Khushboo M, Anand C, Devanshi G, Sudha S, Sweta K, Abhay C und Meena K

Oseltamivir und Zanamivir sind kommerziell erfolgreiche Neuraminidase (NA)-Hemmer, die zur Behandlung der Grippe zugelassen sind, die durch das hoch pathogene Grippevirus H1N1 verursacht wird. Da es sich um Übergangszustandsanaloga der Sialinsäure, einem endogenen Liganden der NA, handelt, wurden viele Gerüstsubstanzen auf Basis ähnlicher Strukturmerkmale entwickelt. Aufgrund der hohen Mutationsrate bei H1N1 ist jedoch  eine zusätzliche Suche nach einem neuen Medikament erforderlich, das der Arzneimittelresistenz standhalten kann. Vor diesem Hintergrund haben wir ein bekanntes, natürlich vorkommendes Gerüstchalkon entwickelt, das kein Übergangszustandsanaloga ist, indem wir verschiedene Substituenten auf Basis ihrer elektronischen und sterischen Eigenschaften eingebaut haben. Mithilfe computergestützter Arzneimittelentwicklung wurden einige vielversprechende Moleküle gescreent und weiter synthetisiert. Alle untersuchten Verbindungen zeigten unterschiedliche Bindungsarten in der aktiven Höhle. Die Hemmung der zytopathischen Wirkung von H1N1 durch synthetisierte Derivate wurde mittels einer zellbasierten In-vitro-Technik unter Verwendung von Oseltamivir als Standard bewertet. Um Einblick in den molekularen Mechanismus der Wechselwirkung der Derivate mit H1N1-NA zu gewinnen, haben wir die Wirkung dieser Moleküle auf die thermotropen Eigenschaften und die Organisation der aus Lipiden hergestellten Membran-Doppelschicht mithilfe von Kernspinresonanz (NMR) und Differenzial-Scanning-Kalorimetrie (DSC) untersucht. Die untersuchten Verbindungen deuten auf eine Stabilisierung der Membran-Doppelschicht hin, wie sie für eine antivirale Aktivität erwartet wird. Fast alle Derivate zeigten eine Aktivität, die dem Standard entspricht. Von allen Derivaten zeigte ChmN die höchste Aktivität bei 0,67 nM, während das Derivat ChmM bei 10,35 nM die geringste Aktivität aufwies. Das Derivat ChpH zeigte eine Aktivität, die fast der von Oseltamivir entspricht.