Zeitschrift für Zellsignalisierung
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Abstrakt

Man kann nie zu viele Kinasen haben: Die Regulierung der Natrium-Wasserstoff-Austauscher-Isoform 1 durch Phosphorylierung

Mark A. Wallert, Dan Hastle, Clarice H. Wallert, Wayne Taylor Cottle und Joseph J. Provost*

Die Regulierung der Aktivität des Na+-H+-Austauscherisoforms 1 (NHE1) ist ein dynamisches, integriertes System, das die Komplexität der Kinasesignalisierung veranschaulicht. Studien zu NHE1 haben 22 bestätigte und mutmaßliche Phosphorylierungsstellen in der zytoplasmatischen Domäne beschrieben, die von 12 Proteinkinasen reguliert werden. Die endgültige Anzahl der Stellen und die Auswirkungen dieser Stellen bleiben jedoch unklar. Durch die Identifizierung der Rock-Phosphorylierungsstelle und ihrer Rolle bei der Regulierung der NHE1-Aktivität begannen wir, das funktionelle Zusammenspiel zwischen den RhoA/Rock- und Rsk/Erk-Signalwegen zu verstehen. Dies zeigt, dass ein vollständiges und umfassendes Verständnis der Beziehung zwischen jeder an der NHE1-Modifizierung beteiligten Kinase erforderlich ist, um die Rolle des Austauschers bei der Kontrolle der zellulären biologischen Aktivität wirklich zu verstehen. Durch die Beobachtung, wie sich die Rock-Phosphorylierungsstelle auf die Zellproliferation auswirkt, wurde nachgewiesen, dass die Rock-Aktivität nur teilweise für die Auswirkungen von NHE1 auf die biologische Aktivität verantwortlich ist. Darüber hinaus zeigen die hier präsentierten Daten, dass die Rock-Aktivität sowohl an der α1-adrenergen (Phenylephrin) als auch an der LPA-Signalisierung beteiligt ist, nicht jedoch an der PDGF-Aktivierung der NHE1-Transportaktivität. Dies legt nahe, dass die Wachstumsfaktorsignalisierung kein Rock erfordert, die Kinase jedoch für die Wirkungen der GPCR-Signalwege unerlässlich ist. Besonders interessant und eine weitere Ergänzung der Komplexität der Kinasesignalisierung ist die Tatsache, dass die Pyk2-Aktivität eine hemmende Wirkung auf NHE1 hat. Diese Daten zeigen, dass die genaue Rolle, die verschiedene Kinasen bei der Regulierung der NHE1-Funktion spielen, unklar ist, liefern jedoch Beweise für die Komplexität der Phosphorylierungsorganisation und die Notwendigkeit einer weiteren Aufklärung des Zusammenspiels zwischen Phosphorylierungsstellen. Insgesamt ist die zentrale Rolle von NHE1 bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krankheiten ein solides Argument für weitere Bemühungen, seine Regulierung zu verstehen.