Fortschritte in der medizinischen Ethik
Offener Zugang

Abstrakt

Zelltherapien CS 2018: Neue Rolle von MMR-, MSI-, TMB- und Neoantigentests bei Krebspatienten unter Immuntherapie – Nefize Sertac Kip – Icahn School of Medicine am Mount Sinai, USA

Nefize Sertac Kip

Immuntherapie ist eine der vielversprechendsten Methoden zur Behandlung, Heilung und letztendlich Vorbeugung von Krebs. Sie kann viele Formen annehmen, darunter Antikörper, Impfstoffe und T-Zellen, wobei man die Komponenten des Immunsystems nutzt, um die Tumorzellen zu zerstören. Diese Präsentation konzentriert sich auf die Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren für Moleküle wie PD1 und die Personalisierung von Tumorimpfstoffen sowie die Manipulation der Tumormikroumgebung, um die Wirksamkeit solcher Therapien zu verbessern. Ein wirksamer Ansatz ist der Adoptive Cell Transfer (ACT), da autologe tumorreaktive T-Zellen, die aus tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) gewonnen und dann gentechnisch so verändert werden, dass sie hochaktive T-Zell-Rezeptoren (TCRs) oder chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, eine starke Antitumoraktivität aufweisen können. 2017 wurde die CAR-T-Zelltherapie, die auf das B-Zell-Antigen CD19 abzielt, von der FDA für ALL bei Kindern zugelassen. Ebenso hat sich die Immun-Checkpoint-Blockade (CPB) als ein weiterer wirksamer Ansatz im Zusammenhang mit Krebs erwiesen. Monoklonale Antikörper, die sich gegen die Signalwege des programmierten Zelltodproteins 1 (PD1) oder des zytotoxischen T-Lymphozytenantigens 4 (CTLA4) richten, haben sich bei einem breiten Spektrum solider und hämatologischer Malignome als klinisch wirksam erwiesen. Dies hat erneut dazu geführt, dass die FDA die Behandlung nicht nur von NSCLCs, sondern auch anderer Arten solider Tumore zugelassen hat. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass sowohl ACT als auch CPB Einschränkungen haben, da nicht alle von diesen Therapien profitieren. Die CAR-T-Zelltherapie richtet sich gegen ein einzelnes Antigenziel, und daher wurde die klinische Wirksamkeit bisher hauptsächlich bei Patienten mit B-Zelltumoren erreicht, da diese meist einheitlich sind und ein gemeinsames dominantes Antigen (CD19) exprimieren. Soliden Tumoren hingegen fehlt typischerweise ein gemeinsames Oberflächenantigen, was eine Herausforderung für die breite Verfügbarkeit dieses Ansatzes für alle Krebspatienten darstellt. Trotz einiger vielversprechender Ergebnisse von CPB ist die objektive Ansprechrate (ORR) einer CPB-Monotherapie bei den meisten Tumoren auf 30 % begrenzt. Es gibt jedoch eine Untergruppe von Fällen, die im Vergleich zu anderen mehr davon profitieren können. Zu diesen Ausnahmen gehören Tumoren mit Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-hoch laut molekularer Analyse oder MMR-Mangel laut IHC), hoher Tumormutationslast sowie hohem Neoantigengehalt. In dieser Untergruppe von Fällen und bei Patienten mit Merkel-Karzinom und Hodgkin-Lymphom können die ORRs von CPB im Bereich von 50–80 % liegen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Antitumoraktivität von CPB bei mikrosatellitenstabilen Krebsarten mit geringer Tumormutationslast oder niedrigem Neoantigengehalt fehlt oder minimal ist. Daher ist es entscheidend, diejenigen Patienten besser klassifizieren zu können, die von solchen immuntherapeutischen Modalitäten profitieren würden. Die molekularen Tests können auch vorhersagen, ob eine Chemotherapie nicht durchgeführt werden kann, da Patienten mit hohem MSI nicht gut auf eine Chemotherapie ansprechen würden und von immuntherapeutischen Mitteln erheblich profitieren würden. Wir können jetzt auf MSI, TMB testen,und Neoantigenstatus von soliden und hämatologischen Tumoren, während gleichzeitig ihre molekulare Signatur bereitgestellt wird. Dies ist für eine personalisierte Therapie von entscheidender Bedeutung, da damit die Prognose bestimmt, die am besten geeignete Therapie ausgewählt und Nebenwirkungen minimiert werden können.