Enzymtechnik
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Abstrakt

Aktuelle Erkenntnisse und Hypothesen zum mitochondrialen Stoffwechsel und zur Autophagie von L-Prolin: neue prospektive und mögliche Therapien in der Zeit der COVID-19-Pandemie (d. h. 33 Jahre im Labor)

Maria Luigia Pallotta

Die Forschung des letzten Jahrzehnts hat die vorherrschende Sichtweise der Mitochondrienfunktion von Zellen weit über ihre bioenergetische Rolle bei der Bereitstellung von ATP hinaus erweitert und erkannt, dass die Mitochondrien eine entscheidende Rolle bei der Reaktion von Zellen auf Stoffwechselübergänge und physiologische Belastungen spielen. Frühere Studien am Wildtyp Saccharomyces cerevisiae ATCC 18790 und zwei in Weintrauben gefundenen Stämmen zeigten die Fähigkeit von Hefe-Mitochondrien, ihnen von außen zugeführtes L-Prolin aufzunehmen und zu oxidieren. L-Prolin verursachte die Bildung eines mitochondrialen Membranpotentials (ΔΨ) mit einer Rate, die nachweislich vom Transport durch die Mitochondrienmembran abhängt, wie anhand der Inhibitoren N-Ethylmaleimid und Bathophenanthrolin und anderer gezeigt wurde. Die Abhängigkeit der Bildungsrate von ΔΨ von den zunehmenden L-Prolin-Konzentrationen weist eine hyperbolische Kinetik auf. Anders als bei Säugetieren und Pflanzen wurde infolge der Zugabe von L-Prolin unter physiologischen Bedingungen kein Glutamat außerhalb der Hefe-Mitochondrien gefunden, wie durch HPLC-Experimente und ein GDH-Erkennungssystem gemessen wurde. Der mitochondriale Prolinstoffwechsel als Reaktion auf metabolische Veränderungen in Bezug auf Umweltbedingungen wie „Überfluss“ oder „Hunger“ wurde auch in Pallotta 2005 diskutiert. Die stressigen Ökosysteme üben einen starken Anpassungsdruck aus und Proteine, die diese Anpassungsprozesse erleichtern, sind mögliche Wirkstoffziele. Nukleotide sind der Kern des biochemischen Prozesses, der für das Wachstum und die Replikation von Krebszellen erforderlich ist, und genetische Veränderungen führen zu Schwankungen in ihren Pools. Obwohl es fraglich ist, ob der Warburg-Effekt tatsächlich Krebs verursacht, induziert eine Beeinträchtigung der D-Glucose-Aufnahme und des Stoffwechsels einen oxidativen Stoffwechsel. Die L-Prolin-Homöostase ist bei einer Reihe menschlicher Erkrankungen von entscheidender Bedeutung, bei der parametabolischen Verbindung zwischen Krebs, Epigenetik und Bioenergetik (Pallotta 2013, 2014, 2016), bei der Abbau und Biosynthese stark von Onkogenen oder Suppressorgenen beeinflusst werden, die an der epigenetischen Regulierung beteiligte Zwischenprodukte modulieren können. Der durch L-Prolin betriebene mitochondriale Stoffwechsel umfasst die oxidative Umwandlung in L-Glutamat durch eine Flavin-abhängige L-Prolin-Dehydrogenase/Oxidase und eine NAD+-abhängige L-Δ1-Pyrrolin-5-Carboxylat-Dehydrogenase. In Saccharomyces cerevisiae, einem wichtigen Reagenzglas, helfen Put1p und Put2p den Zellen, auf Veränderungen in der Nährstoffmikroumgebung zu reagieren, indem sie nach der mitochondrialen Aufnahme den Abbau von L-Prolin einleiten (Pallotta 20013, 2014). In dieser präklinischen Forschung wurden niedermolekulare Verbindungen auf ihre Hemmung des mitochondrialen Transports von L-Prolin und der katalytischen Aktivitäten von Put1p/Put2p getestet. Auf der Suche nach natürlichen bioaktiven Verbindungen, die auf L-Prolin abzielen,