Enzymtechnik
Offener Zugang

Abstrakt

In-silico-Screening zur Identifizierung neuer Aurora-Kinase-Inhibitoren durch molekulares Docking, dynamische Simulationen und ligandenbasierte Hypothesenansätze

Sidra Batool, Saba Ferdous, Mohammad A. Kamal, Hira Iftikhar und Sajid Rashid*

Mitglieder der Aurora-Kinase-Familie sind an einer Vielzahl von Zellzyklusereignissen beteiligt, darunter Centrosom-Trennung, Zytokinese, Kinetochor-Bildung, Spindelanordnung, Chromosomensegregation und Mikrotubuli-Dynamik. Typischerweise ist eine Funktionsstörung von Aurora-Proteinen mit Aneuploidie, Zelltod und mitotischem Arrest verbunden, was zur Tumorentstehung führt. Dies weckte ein großes Interesse daran, pharmakologisch aktive niedermolekulare Inhibitoren von Aurora-Proteinen zu identifizieren. In dieser Studie haben wir vier neue Inhibitoren durch virtuelles Screening und Docking-Analysen isoliert. Diese Treffer wurden anschließend durch molekulardynamische Simulationen charakterisiert, um ihre Bindungsstabilität an der ATP-Bindungsstelle zu überwachen. Um die Charakterisierung neuer und wirksamerer Inhibitoren für Aurora-Kinasen zu unterstützen, haben wir selektive Merkmale unseres Liganden-Datensatzes mithilfe eines ligandenbasierten Pharmakophor-Modellierungsansatzes untersucht. Das beste Pharmakophor-Modell wurde dann verwendet, um virtuelle Screenings von Bibliotheken durchzuführen, die aus den Datenbanken von Princeton und Uorsy isoliert wurden. Auf der Grundlage gemeinsamer Pharmakophormerkmale, Lipinskis Fünferregel sowie Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Eliminationseigenschaften wurden Treffer in einer engeren Auswahl gezogen und durch molekulare Dockings verfeinert. Abschließend wurden die ausgewählten Verbindungen anhand von Bindungsfähigkeiten, Konsensbewertungen und Aktivitätswerten validiert. Wir schlagen vor, dass die in dieser Studie beschriebenen neuen Wirkstoffe eine Charakterisierung bei der Entwicklung von klinischen Studien rechtfertigen könnten, die in Zukunft als Krebsmedikamente dienen könnten.