Enzymtechnik
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Abstrakt

Die genetische und epigenetische Grundlage der unkonjugierten Hyperbilirubinämie

Leila Chaouch

Die vorliegende Studie untersuchte drei Enzyme, die am Bilirubinstoffwechsel beteiligt sind. Das erste, das Enzym 1A1 der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1), ist an der hepatischen Glucuronidierung von wasserunlöslichem Bilirubin beteiligt. Die beiden anderen, SLCOB1 und SLCO1A2, sind Proteine, die am hepatischen Bilirubintransport beteiligt sind. Der Mangel an diesen Proteinen führt zu unkonjugierter Hyperbilirubinämie (UCB) und in der Folge zu Cholelithiasis. UCB ist ein Merkmal des Gilbert-Syndroms (GS) und des Criglar-Najjar-Syndroms (CNS), zwei erbliche Defekte im Bilirubinstoffwechsel. Diese Defekte werden durch Mutationen im UGT1A1-Gen verursacht, die zu einer Verringerung oder Abwesenheit der UGT1A1-Enzymaktivität führen. UCB wird auch bei Patienten mit chronischer Hämolyse wie Sichelzellenanämie (SCD) beobachtet. Hierin berichten wir über die molekulare Basis des UGT1A1-Gens bei Patienten mit unkonjugierter Hyperbilirubinämie. Außerdem untersuchten wir die rs4149000 von SLCO1A2 und die rs4149056 von SLCO1B1. An dieser Studie nehmen 395 Personen teil, darunter 102 Patienten mit SCA, 76 Patienten mit β-Thalassämie, 76 Patienten mit Cholelithiasis und 141 Kontrollpersonen. Die molekulare Analyse wurde mittels DNA-Sanger-Sequenzierung durchgeführt. Zur Untersuchung der Auswirkungen der neuen Mutationen wurden mehrere bioinformatische Tools eingesetzt. Es wurden 15 verschiedene UGT1A1-Variationen identifiziert, von denen vier zum ersten Mal beschrieben wurden. In Bezug auf die MicroRNA-Vorhersage von UGT1A1-Variationen wurden 15 neue MicroRNAs entdeckt, die auf die mutierte Sequenz der Mutation c.*90C>T abzielen, und 5 neue MicroRNAs wurden identifiziert, die auf die mutierte Sequenz der Mutation c.*388C>T abzielen. Was SLCO1A2 betrifft, zeigen unsere Ergebnisse, dass UCB mit rs4149000 assoziiert ist.