Zeitschrift für Thermodynamik und Katalyse
Offener Zugang

Abstrakt

Auf dem Weg zu einer thermodynamischen Definition der Wirksamkeit bei partiellem Agonismus: I Konzentrations-Wirkungs-Theorie für explizite Agonisten- und Antagonistenkomplexe

Kenneth J. Broadley, Shane C. Sykes und Robin H. Davies

Die pharmakologischen Eigenschaften eines partiellen Agonisten, nämlich seine Bindung und Wirksamkeit, werden hier transponiert, um mehr Einblick in die Art der Bindung der erforderlichen gebundenen Agonisten- und Antagonistenkomplexe zu geben. Einfache Proportionalitätsbeziehungen der Wirksamkeit zur Gesamtbindung definieren die Bindungskonstanten von Agonisten und Antagonisten. Der Vorteil einer solchen Beschreibung liegt in der Bestimmung der thermodynamischen Profile der jeweiligen Komplexe durch einfache Temperaturvariation. Der Enthalpieunterschied zwischen Agonisten- und Antagonistenkomplexen wird zu einer Funktion der Wirksamkeit, e allein, das thermodynamische Skalenverhältnis, e / (1-e), das diesen Wert direkt ergibt. Die Konzentrations-Wirkungs-Theorie für zwei gebundene Ligandenkonformerkomplexe, von denen einer eine Agonistenreaktion hervorruft, wird unter Verwendung einer einfachen Anpassung des Black- und Leff-Modells des Agonismus untersucht. Eine ausgewählte Gewebereaktion, die chronotrope im rechten Vorhof von Meerschweinchen, die von einem einzigen Rezeptor dominiert wird, dem β1-adrenergen unter normalen Signalverstärkungsbedingungen, wurde ausgewählt. Die chronotrope Reaktion folgt genau einer hyperbolischen Dosis-Wirkungs-Form, einer Voraussetzung für die Anwendbarkeit des Modells, und Komponentenprofile werden bei 30,0 °C veranschaulicht. Die Genauigkeit erwies sich als ausreichend, um die Thermodynamik der jeweiligen Komplexe über einen Temperaturbereich von 15 °C zu bewerten. in einem zweiten Artikel.