Zeitschrift für Arzneimittelstoffwechsel und Toxikologie
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Abstrakt

Metabolite in Sicherheitstests: Probleme und Ansätze zur Sicherheitsbewertung menschlicher Metabolite in einem Arzneimittel, das umfassend metabolisiert wird

Patrizia Griffini, Alexander D. James, Andrew D. Roberts und Mario Pellegatti

Im Jahr 2008 änderte die Food and Drug Administration (FDA) ihre Standards zur Bewertung der Toxizität von Arzneimittelmetaboliten und definierte bedenkliche Metaboliten als solche, die in einer Konzentration von mehr als 10 % des systemischen Expositionsniveaus der Ausgangsverbindung im Steady State im Blutkreislauf nachgewiesen werden. GSK1018921, ein neuartiger Inhibitor des Glycintransporters 1, wurde beim Menschen umfassend verstoffwechselt, wobei die Ausgangsverbindung nach einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung 12 % bzw. 1 % des zirkulierenden arzneimittelbezogenen Materials ausmachte. Da die Ausgangsverbindung in geringen relativen Konzentrationen vorlag, erfüllten alle 15 im menschlichen Plasma nachgewiesenen Metaboliten das Kriterium von 10 % Metaboliten in Sicherheitstests (MIST) und erfordern daher möglicherweise eine umfassende Quantifizierung und weitere Auswertung. Mindestens 13 Metaboliten rechtfertigten eine nicht-klinische Charakterisierung, da sie beim Menschen entweder in deutlich höheren Konzentrationen als bei präklinischen Spezies beobachtet wurden oder bei Tieren nicht nachgewiesen wurden. Die Anwendung alternativer Strategien zu den FDA-MIST-Leitlinien von 2008, wie sie in der wissenschaftlichen Literatur und in der jüngsten Überarbeitung der Leitlinie M3 der International Conference of Harmonisation (ICH) vorgeschlagen werden, ermöglichte es uns jedoch, uns für eine zusätzliche Sicherheitsbewertung auf einen Metaboliten zu konzentrieren. Diese Empfehlungen empfahlen einen Sicherheitsschutz für Metaboliten, die mehr als 10 % des gesamten Arzneimittelmaterials ausmachen.